Page 97 - 《中国药房》2026年4期
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术语标准5.0版对ADR的严重程度进行分级，将3～5级                        2 结果
          不良反应定义为SAR（3级为严重但可处理的ADR，4级                        2.1 基于GTT的触发器条目
                                                 [14]
          为危及生命的 ADR，5 级为导致死亡的 ADR） ；同时，                         本课题组共发放问卷8份，问卷回收率为100%。参
          参照现行《药品不良反应报告和监测管理办法》分析                            与函询的 8 名专家年龄集中于 40～50 岁，工作年限以
                                                    [15]
          ADR（新的、一般的ADR和SAR）的累及系统/器官 。                       16～30 年为主（37.50%），职称以副高级为主（50.00%）。
          1.4 SAR预测模型构建与优选                                   函询结果显示，所有条目的Mj均超过3.5分，Cr为0.75～
              基于既往研究      [9―11] ，本研究以贝伐珠单抗相关 SAR            0.85，Vj为 0.34，表明专家意见一致性、可靠性较高。按
          的发生情况为因变量，选取39项指标作为模型自变量，                          Vj＞0.35且Mj＜3.5的标准筛选，删除“纳差”“便秘”等条
          包括——（1）基本信息：性别、年龄、体重、身高；（2）既往                      目后，最终确定用于预测贝伐珠单抗相关 ADR 的触发
          病史：高血压史、糖尿病史、脑梗史、过敏史、吸烟史、手                         器条目共38项，包含检验指标17项、临床表现13项、干
          术史、饮酒史；（3）治疗暴露：抗肿瘤药物品种数；（4）实                       预措施8项，具体见表1。
          验室指标：①血常规相关指标：白细胞计数、红细胞计                           2.2 纳入患者的基本信息
          数、血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、嗜酸性                              本研究最终纳入患者483例，其中男性247例、女性
          粒细胞绝对值、嗜碱性粒细胞绝对值、中性粒细胞绝对                           236例；年龄为（61.82±10.81）岁；住院时间为6（1～46） d，
          值、红细胞压积、大血小板比率；②电解质与酸碱指标：                          最常见的慢性共病为高血压（137 例，28.36%），44.72%
          血钠、血氯、血钾、血钙、碳酸氢盐；③肝肾功能与胆红素                         的患者有手术史（216 例）；恶性肿瘤类型以结直肠癌
          分型指标：天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酰转移                         （160例，33.13%）、肺癌（84例，17.39%）为主。
          酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿                         2.3 纳入患者的触发器条目检出情况
          素、血肌酐；④蛋白与营养指标：总蛋白、前白蛋白、白/球                            在483例患者病历中，共检出触发器条目阳性1 625
          蛋白比值。                                              条；其中，经药师判定与贝伐珠单抗致 ADR 相关的有
              将数据集（触发器条目阳性患者的数据资料）按7∶3                       708条，涉及患者318例，病历整体触发器条目阳性预测
          随机划分为训练集和测试集。采用 Boruta 算法对训练                       值为43.57%（708/1 625）。
          集患者的39项指标进行特征筛选，获得候选特征变量，                              由纳入患者触发器阳性检出情况（表 1）可知，在各
          作为后续建模的统一特征集。以该特征集为自变量、是                           类触发器条目中，实验室指标类触发器条目的阳性预测
          否发生SAR为因变量在训练集上进行多因素Logistic回                      值普遍较高，其中“血钠＜136 mmol/L”（95.29%）、“中性
          归分析，以评估各变量与 SAR 的独立相关性，并用于识                        粒细胞百分比＜40%”（89.89%）、“天冬氨酸转氨酶或丙
          别危险/保护因素。随后，仍以上述特征集为建模特征                           氨酸转氨酶＞2 倍 ULN 或碱性磷酸酶和总胆红素同时
          集，分别构建Logistic回归、极端梯度提升（Extreme Gra‐               升高，其中任一项＞2 倍 ULN”（87.95%）等条目表现出
          dient  Boosting，XGBoost）、轻 量 级 梯 度 提 升 机（Light     较强的识别效能。临床表现类触发器条目中，“骨髓抑
          Gradient Boosting Machine，LightGBM）、随机森林、类别        制”的阳性预测值为45.16%，提示其虽为非特异性症状，
          特征提升（Categorical Boosting，CatBoost）预测模型；针          但仍对贝伐珠单抗相关ADR的识别具有参考价值。干
          对变量类别不平衡问题，在训练集中应用合成少数类过                           预措施类触发器条目中，“人血白蛋白”“复方甘草酸苷”
          采样技术（Synthetic Minority Oversampling Technique，    的阳性预测值分别为 28.57%、20.08%，提示部分药物干
          SMOTE）采样进行过采样处理，同时通过十折交叉验证                         预可作为贝伐珠单抗相关ADR的潜在安全信号条目。
          结合网格搜索的方法优化超参数，以确保模型的泛化能                           2.4 患者ADR发生情况
          力并避免过拟合。在测试集上以准确率、召回率、F1值、                         2.4.1 ADR类型分布
          精确度、特异性、受试者操作特征（receiver operating                     纳入的 483 例患者中，318 例（65.84%）确定发生了
          characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，     ADR。这 318 例中，83 例患者（26.10%）发生 SAR，其主
          AUC）为评估指标，从上述 5 种模型中选取性能最优的                        要临床表现包括重度低钾血症（65 例，78.31%）、出血相
          模型用于预测 SAR 的发生风险，并使用 Shapley 加性解                   关事件（33例，39.76%）、感染（20例，24.10%）、蛋白尿（7
          释（Shapley Additive exPlanations，SHAP）法在测试集进        例，8.43%）、严重低蛋白血症（6 例，7.23%）、肝胆功能损
          行变量可解释性分析。最后，仍以上述特征集为变量构                           害（2 例，2.41%）、肾功能损害（2 例，2.41%）及心力衰竭
          建列线图，对最优模型进行可视化，以便临床进行个体                          （1例，1.20%）；235例患者（73.90%）发生一般的ADR，主
          风险评估。                                              要临床表现为轻度至中度的实验室检查异常或临床表
          1.5 统计学分析                                          现，如轻微电解质紊乱、短暂的转氨酶升高等。本研究
              采用 R 4.4.2 软件进行数据处理，采用决策链 1.0 软                纳入患者并未发生新的ADR。
          件建模并进行相关分析。分类变量以频数或率表示，组                           2.4.2 ADR累及系统/器官分布
                      2
          间比较采用χ 检验或Fisher精确概率检验；连续变量以                           ADR 主要累及的 7 个系统/器官中，血液系统 ADR
          x±s、中位数（范围）表示，组间比较采用 t 检验或 Mann-                   的发生例次最多，而感染类和神经系统 ADR 的发生例
          Whitney U检验。检验水准α＝0.05。                            次相对较少。结果见表2。


          中国药房  2026年第37卷第4期                                                 China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 4    · 499 ·
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