Page 132 - 《中国药房》2026年2期
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系，对机体失衡的病理状态进行系统性、多靶点的整合                            理改变主要包括两个方面：其一是细胞外β-淀粉样蛋白
          干预，在缓解核心症状的同时，可改善患者整体功能状                           （amyloid-β，Aβ）异常沉积并形成老年斑，其二为细胞内
          态，并展现出良好的安全性与耐受性。                                   由过度磷酸化Tau蛋白构成的神经原纤维缠结（neurofi‐
                                                                               [8]
              随着分子生物学技术的飞速发展，从信号通路或分                          brillary tangle，NFT） 。JNK（特别是JNK3亚型）的异常
          子通路明确中药的作用机制，是揭示中药作用机制的必                            活化与AD的发病机制密切相关：一方面，JNK通过磷酸
          然 途 径 。 c-Jun 氨 基 端 激 酶（c-Jun  N-terminal  kinase，  化淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的
          JNK）信号通路在 CNS 内高度活跃，其功能呈现多样性                        Thr668位点以促进其内吞，从而增强了β-分泌酶对APP
          并具有细胞与组织特异性，该激酶深度参与多种神经病                            的裂解，进而促进神经毒性更强的Aβ42的产生；而Aβ寡
          理生理机制，包括损伤后的神经修复与再生、神经元凋                            聚体又能反馈激活 JNK，形成正反馈循环。另一方面，
          亡等关键环节，在众多神经系统疾病的发生与发展中扮                            JNK 对 Tau 蛋白进行多位点磷酸化，诱导其从微管解离
                    [2]
          演核心角色 。本文整理分析了近年来国内外发表的相                            并聚集形成双股螺旋细丝，最终加速NFT成熟 。因此，
                                                                                                     [9]
          关文献，总结了JNK信号通路在常见CNS疾病中的作用                          JNK是连接Aβ沉积和Tau病理的关键枢纽因子。
          机制，并探讨了中药单体及复方通过调控JNK信号通路                           2.2 中药调控JNK信号通路干预AD
                                                                       [10]
          干预 CNS 疾病的研究进展，旨在为中药防治 CNS 疾病                           Sun 等 研究发现，小檗碱能够通过调控 JNK/p38
          的深入研究提供参考。                                          MAPK 信号通路，增强自噬活性并抑制铁死亡，从而有
          1 JNK信号通路的组成分布及激活过程                                 效减轻 Aβ 沉积，改善神经元损伤及神经炎症反应。
                                                                     [11]
              JNK 属于促分裂原活化的蛋白质激酶（mitogen-                     Wang 等 研究发现，牡荆苷可通过抑制 JNK 信号通路
          activated protein kinase，MAPK）家族成员之一，该家族            的激活，阻断其介导的线粒体凋亡与核因子 κB（nuclear
          主要分为 4 个亚型，其中被广泛研究的经典代表是 p38                        factor κB，NF-κB）炎症反应，从而减轻铜诱导的Aβ毒性
          MAPK、细胞外信号调节激酶（extracellular regulated pro‐         对神经元的损伤。黑逍遥散出自《医略六书·女科指
                                                                                                     [12]
          tein kinases，ERK）和 JNK 。JNK 由 JNK1、JNK2、JNK3        要》，由逍遥散加熟地黄化裁而成。王虎平等 研究发
                                [3]
          基因编码，这些基因通过不同的剪接产生10种异构体，                           现，黑逍遥散可通过上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶 1
          各异构体在全身的组织分布存在差异。针对小鼠                              （mitogen-activated  protein  kinase  phosphatase-1，
          mRNA的研究表明，JNK1与JNK2呈现全身性分布的表                        MKP-1）的表达，负向调控JNK信号通路，抑制JNK的磷
          达模式，而JNK3的表达则显著富集于脑组织，此外在心                          酸化，并减少磷酸化Tau蛋白的表达，同时显著降低关键
                                           [4]
          脏、睾丸中亦可检测到其低水平的表达 。                                 炎症因子白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、肿
              JNK 能被多种外部刺激激活，包括细胞因子、紫外                        瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达水
          线辐射、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、热休克、           平，从而减轻神经炎症反应，改善Tau病理特征。有研究
          剪切应力及游离脂肪酸等，其激活后通过磷酸化下游靶                            证实，AD病理进程中存在广泛的铁死亡现象，铁能促进
                                          [5]
                                                                                                        [13]
          蛋白，进而参与调控多种生物学过程 。JNK 作为一种                          Aβ聚集并增强其神经毒性，加剧AD的病理进程 。张
          重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，其激活依赖于典型的三级磷                           运辉等 研究发现，涤痰汤能下调JNK、肿瘤蛋白p53及
                                                                    [14]
          酸化级联：该过程由上游的MAPK激酶激酶（MAPK ki‐                       环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，并促进铁
          nase kinase，MAPKKK）启动，MAPKKK 磷酸化并激活                 死亡关键抑制蛋白（如溶质载体家族 7 成员 11、谷胱甘
          中游的 MAPK 激酶（MAPK kinase，MAPKK）；随后，活                 肽过氧化物酶4以及铁蛋白重链1）的表达，从而协同抑
          化的 MAPKK 通过磷酸化 JNK 保守的 TPY 基序上的苏                    制铁死亡，最终发挥神经保护作用。另有临床研究表
                                          [6]
          氨酸与酪氨酸残基，最终完成其激活 。JNK 激活后可                          明，黄连解毒汤联合多奈哌齐治疗AD，在改善患者中医
          迅速转移至细胞核，通过磷酸化 c-Jun 转录因子氨基末                        证候积分和认知功能方面相对于单用多奈哌齐更显著；
          端的丝氨酸残基以增强其转录活性。此外，JNK还能磷                           并在降低 IL-6、IL-1β、TNF-α 等炎症因子和氧化应激水
          酸化激活其他核内转录因子以及胞质内的非转录因子                             平方面展现出协同增效作用，且未增加不良反应，安全
                                   [7]
                                                                                 [15]
          靶标，从而广泛调控细胞进程 。                                     性良好，患者依从性高 。
          2 JNK信号通路在AD中的作用及中药干预                                   综上，小檗碱、牡荆苷、黑逍遥散、涤痰汤等通过调
          2.1 JNK信号通路在AD中的作用                                  控 JNK 信号通路干预 AD 呈现出多机制整合的特点，不
              AD 是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，临                         仅直接靶向Aβ和Tau核心病理过程，还通过抗炎、抗氧
          床核心表现为进行性认知功能衰退。其典型的神经病                             化、抑制铁死亡等途径间接发挥神经保护作用，并在临


          · 258 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 2                               中国药房  2026年第37卷第2期
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