Page 137 - 《中国药房》2026年1期
P. 137

3.1 获得性耐药                                          亡配体1抑制剂一线治疗TNBC也取得了一定突破。另
              ADCs的获得性耐药机制主要与靶抗原、有效载荷、                       外，靶向LIV-1的LV单药及联合免疫检查点抑制剂的治
          溶 酶 体 功 能 、肿 瘤 微 环 境（tumor  microenvironment，      疗方案以及靶向 HER-3 的 patritumab deruxtecan、靶向
          TME）有关：（1）靶抗原相关耐药机制——ADCs 依赖靶                      EGFR的AVID100、靶向gpNMB的GV，均表现出良好的
          抗原介导的内化作用，若靶抗原出现表达下调或丢失、                           抗TNBC疗效。
          表位改变等情况，则易导致耐药              [47―49] 。例如，对 T-DM1        尽管 ADCs 在 TNBC 治疗中取得了进展，但其仍面
                                            [47]
          耐药的细胞中HER-2的表达或结合减少 ；对戈沙妥珠                         临一定挑战，主要体现在获得性耐药、治疗毒性方面。
                                                  [48]
          单抗耐药的患者中TROP2表达缺失或表位改变 ；对德                         为解决上述挑战并进一步提升ADCs在TNBC中的治疗
          曲妥珠单抗耐药的患者的肿瘤细胞表面存在 EGFR 与                         效果，未来研究可聚焦于以下方向：（1）开发新型的抗
                                [49]
          HER-2 形成的异源二聚体 。（2）有效载荷相关耐药机                       体、更稳定的连接子以及高效低毒的有效载荷，以提升
          制——与有效载荷相关的耐药机制主要包括有效载荷                            治疗效果；（2）深入研究耐药机制，并开发能够逆转耐药
          外排泵被激活、有效载荷靶点发生突变、抗凋亡信号通                           的联合疗法；（3）积极寻找能够预测ADCs疗效和毒性的
          路被激活等。例如，在 HER-2 阳性耐药的小鼠模型中，                       生物标志物，从而实现患者的个体化用药；（4）推动
          对药物外排泵不太敏感的disitamab vedotin比T-DM1和                ADCs 从晚期后线治疗向早期新辅助或辅助治疗，甚至
          T-DXd 的疗效更好 。此外，研究显示有效载荷靶点发                        高危人群预防性治疗前移，以期根除微小残留病灶，改
                          [50]
          生突变可能会导致靶向 TROP2 的 ADCs 发生交叉耐                      善患者长期生存质量。
            [51]
                                                      [52]
          药 ；抗凋亡信号的调节失常也易导致 T-DM1 耐药 。                           综上所述，ADCs 有望在 TNBC 的治疗中占据更为
         （3）溶酶体功能相关耐药机制——ADCs 的降解依赖于                         核心的地位，进而全面提升 TNBC 的治疗水平，最终改
          溶酶体的酸性环境和具有活性的溶酶体蛋白酶，当溶酶                           善该类患者的长期生存预后。
          体数量减少、pH 发生改变、蛋白酶活性降低时，均可影                         参考文献
          响有效载荷的释放。研究显示，溶酶体发生碱化和蛋白                           [ 1 ]  SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer
                                           [53]
          酶活性降低是 T-DM1 耐药的主要原因 。（4）TME 相关                         statistics  2020：GLOBOCAN  estimates  of  incidence  and
          耐药机制——肿瘤相关成纤维细胞通过产生细胞外基                                 mortality  worldwide  for  36  cancers  in  185  countries[J].
          质和释放转化生长因子 β 来阻碍 ADCs 渗透，并诱导形                           CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.
                          [54]
          成免疫抑制性TME 。                                        [ 2 ]  SIERRA-ROCA J，CLIMENT J. Long-term breastfeeding：
          3.2 治疗毒性                                                protective effects against triple-negative breast cancer and
                                                                  the  role  of  the  breast  microbiota[J].  Pathogens，2025，14
              ADCs 的治疗毒性主要有以下几类：（1）靶向/非肿
                                                                 （9）：946.
          瘤毒性——靶抗原在正常组织中亦有表达（如 TROP2
                                                             [ 3 ]  CHEN L M，ZHOU H X，WU H L，et al. Effect of immu‐
                  [23]
          在胃肠道 、HER-3 在皮肤/肺、EGFR 在皮肤/黏膜存在
                                                                  notherapy  or  anti-angiogenesis  therapy  combined  with
          一定表达），从而可导致相应器官出现特有毒性（如戈沙
                                                                  chemotherapy for advanced triple-negative breast cancer：
          妥珠单抗可导致腹泻） 。（2）有效载荷相关毒性——                               a  real-world  retrospective  study[J].  Int  Immunopharma‐
                             [6，25]
          有效载荷具有细胞毒性，当连接子在血液循环中不稳定                                col，2024，143：113516.
          时，可导致有效载荷过早释放，从而导致相关毒性（如微                          [ 4 ]  童一苇，陈小松. 抗体药物偶联物在晚期三阴性乳腺癌
          管抑制剂可导致外周神经病变，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂                                 治疗中的研究进展[J]. 外科理论与实践，2024，29（6）：
                                      [23]
          SN-38可引起恶心、呕吐、腹泻等） 。                                    533-536.
          4 总结与展望                                            [ 5 ]  HOBSON A  D. Antibody  drug  conjugates  beyond  cyto‐
              ADCs凭借其“精准递送、高效杀伤”的机制，成功克                           toxic payloads[J]. Prog Med Chem，2023，62：1-59.
          服了 TNBC 这一难治性乳腺癌亚型缺乏靶向药物的困                         [ 6 ]  LONG  R，ZUO  H  R，TANG  G  Y，et  al. Antibody-drug
                                                                  conjugates  in  cancer  therapy：applications  and  future  ad‐
          境，为化疗及免疫治疗疗效不佳的患者提供了新的选
                                                                  vances[J]. Front Immunol，2025，16：1516419.
          择。目前，针对 TNBC 的 ADCs 已不再局限于传统的
                                                             [ 7 ]  GRINSHPUN  B，THORSTEINSON  N，PEREIRA  J  N，
          HER-2 靶点，而是形成了以 HER-2（尤其是 HER-2 低表
                                                                  et al. Identifying biophysical assays and in silico proper‐
          达）和 TROP2 为主，并积极探索 LIV-1、HER-3、EGFR、
                                                                  ties that enrich for slow clearance in clinical-stage thera‐
          gpNMB 等多个新兴靶点的多元化格局。目前，靶向
                                                                  peutic antibodies[J]. MAbs，2021，13（1）：1932230.
          HER-2 的德曲妥珠单抗在 HER-2 低表达晚期 TNBC 中                  [ 8 ]  TAM  J  C  H，SIBAYAN  A  C，SEOW  J，et  al.  Spike-
          的标准治疗地位已被明确；靶向 TROP2 的戈沙妥珠单                             specific IgG4 generated post BNT162b2 mRNA vaccina‐
          抗和芦康沙妥珠单抗也已成为经治晚期 TNBC 的重要                              tion is inhibitory when directly competing with functional
          后线方案；靶向 TROP2 的德达博妥单抗联合程序性死                             IgG subclasses[J]. Cell Rep，2025，44（7）：116000.


          中国药房  2026年第37卷第1期                                                 China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 1    · 127 ·
   132   133   134   135   136   137   138   139   140   141   142