Page 135 - 《中国药房》2026年1期

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个月 ，因此，开发新的治疗 TNBC 的策略具有重要 胞毒性药物变得困难。
意义。 1.3 连接子
抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）通 连接子是将抗体与细胞毒性药物连接起来的物质，
过将高特异性单克隆抗体与强细胞毒性药物偶联，实现 其需在血液循环中保持稳定，当其到达肿瘤细胞或转运
了对肿瘤细胞的精准杀伤，对包括TNBC在内的多种实 至溶酶体时，能够快速释放连接的细胞毒性药物。目
体瘤展现出良好疗效。既往已有研究综述了ADCs治疗 前，连接子的裂解多由以下几种机制触发：（1）被肿瘤细
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TNBC 的研究进展，但仅局限于 HER-2 等靶点 ；然而， 胞中高表达的蛋白酶切割；（2）被溶酶体内的酸性条件
近两年ADCs发展迅速，一些新靶点也不断涌现，从而在 催化裂解；（3）被谷胱甘肽等具有硫醇-二硫键的成分交
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TNBC治疗领域取得了新的进展。基于此，本文拟介绍 换，从而在细胞内裂解 。这类具有可裂解连接子的
ADCs 的结构与作用机制，并梳理其在 TNBC 治疗领域 ADCs 通常具有膜通透性和旁观者效应，其对邻近的抗
的研究进展，以期为TNBC的临床治疗提供参考。 原呈阴性的肿瘤细胞也有杀伤作用，但易在血液循环中
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1 ADCs的结构和作用机制 过早裂解，从而导致脱靶毒性 。然而，部分ADCs具有
ADCs 的核心结构包含 3 个关键组分：靶向肿瘤相 不可裂解的连接子，这类 ADCs 在溶酶体中可被完全降
关抗原的单克隆抗体、强细胞毒性药物以及连接二者的 解，然后释放出带有连接子残基的氨基酸-有效载荷复
连接子。ADCs 静脉给药后，其抗体部分可特异性识别 合物；该复合物通常无膜通透性和旁观者效应，但在血
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并结合肿瘤细胞表面过表达的靶抗原，随后整个复合物 液循环中的稳定性通常更高 。
通过受体介导的内吞作用进入细胞；在细胞内（主要是 2 ADCs在TNBC中的应用
在溶酶体中），连接子被切割或降解，释放出细胞毒性药 目前 ADCs 以其作用的靶抗原不同分为靶向 HER-
物，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用 。 2、滋养层细胞表面抗原 2（trophoblast cell surface anti‐
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1.1 抗体 gen 2，TROP2）、锌转运蛋白 LIV-1、HER-3、表皮生长因
在 ADCs 设计中，抗体的选择尤为重要。ADCs 的 子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、糖蛋白
理想抗体应具备半衰期长、靶点特异性高、亲和力高、血 非转移性黑色素瘤蛋白 B（glycoprotein non-metastatic
液循环稳定以及免疫原性弱等特点 。靶点特异性高是 melanoma protein B，gpNMB）的ADCs，具体如下。
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指将细胞毒性药物集中在肿瘤部位，而正常组织中较少 2.1 靶向HER-2的ADCs
或无，这是ADCs的核心优势。目前，抗体的开发多以免 HER-2 是一种跨膜受体，20%～30% 的乳腺癌患者
疫球蛋白 G（IgG）为首选，其分子量大小适中、亲和力 存在HER-2过表达情况，HER-2过表达与肿瘤细胞的增
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高、穿透性强、半衰期长 。IgG的4个亚型中，IgG1具有 殖及侵袭密切相关 。曲妥珠单抗是一种抗 HER-2 的
可降解的铰链结构，因此多作为支架用于构建 ADCs； 重组人源化单克隆抗体，能与 HER-2 特异性结合，从而
IgG2 和 IgG4 的 Fc 段活性较弱，激活细胞毒性的能力也 抑制肿瘤细胞增殖。恩美曲妥珠单抗（trastuzumab em‐
相对较弱，因此基于这两种抗体构建的ADCs可减少Fc tansine，T-DM1）是由曲妥珠单抗的赖氨酸残基通过不可
段介导的非靶向组织炎症反应等副作用；IgG3的铰链区 裂解的硫醚连接子与微管抑制剂 DM1 偶联而成的
较长且含有多个二硫键，易被蛋白酶降解，因此其稳定 ADCs，药 物 抗 体 比（drug-antibody ratio，DAR）为
性较差 [8―9] 。目前，较多新型抗体如双特异性抗体、前体 3.5 [16―17] 。 德 曲 妥 珠 单 抗（trastuzumab deruxtecan，T-
抗体、抗体片段等也逐渐应用于ADCs的研发中。 DXd）与 T-DM1 不同，其偶联的细胞毒性药物是拓扑异
1.2 细胞毒性药物 构酶Ⅰ抑制剂衍生物，DAR高达7.7，且具有较强的旁观
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细胞毒性药物又称为有效载荷，是影响 ADCs 特性 者效应 。研究显示，T-DXd 在 HER-2 低表达患者中具
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和活性的重要因素，也决定了ADCs的疗效及不良反应。 有良好的疗效 。另有研究纳入了557例化疗后复发的
目前，ADCs 中最为常用的细胞毒性药物是抑制微管聚 HER-2 低表达乳腺癌患者（其中 TNBC 63 例），结果显
合、抗有丝分裂的奥瑞他汀类药物，其又分为单甲基奥 示，TNBC 亚组的客观缓解率（objective response rate，
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瑞他汀 E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀 F（MMAF） ，两 ORR）为50%，优于化疗组的16.7% 。该项研究初步证
者的主要区别在于 MMAE 的膜通透性及其导致的“旁 实了 T-DXd 在 HER-2 低表达乳腺癌中的作用，也为
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观者效应”较 MMAF 强 ，这是影响药物治疗呈抗原表 TNBC患者提供了一种新的治疗方法。
达异质性肿瘤疗效的关键机制。此外，ADCs 中的细胞 2.2 靶向TROP2的ADCs
毒性药物还有微管抑制剂美登素（如美登素衍生物 TROP2是一种跨膜糖蛋白钙信号转导器，与细胞迁
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DM1、DM4），其具有良好的稳定性和水溶性 。一般来 移和锚定及非依赖性增殖有关，其表达增加与乳腺癌、
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说，细胞毒性药物的分子量相对较小，且具有高效性、亲 结直肠癌、肺癌等多种实体肿瘤生长、转移有关 。80%
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水性、稳定性等特性，因此这使得寻找合适且高效的细 的晚期TNBC患者存在TROP2中高度表达 。

中国药房 2026年第37卷第1期 China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 1 · 125 ·