Page 143 - 《中国药房》2025年19期
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护作用   [6―8] 。然而，积雪草苷具体通过何种作用机制实                    1.2 细胞程序性死亡
          现其肾保护作用，仍需进一步的探讨和验证。本文综述                           1.2.1 细胞凋亡
          了近年来积雪草苷干预AKI的研究进展，围绕其潜在作                              在AKI的多种病理类型中，细胞凋亡作为细胞程序
          用机制展开梳理，以期为临床用药提供参考。                               性死亡的核心机制，其研究体系最为完善。这一过程的
          1 AKI的发病机制                                         核心在于胱天蛋白酶（caspase）的激活，特别是 caspase-
          1.1 氧化应激与线粒体功能障碍                                   3、caspase-6和caspase-7的活化，在细胞凋亡的执行阶段
              AKI的病理机制复杂，氧化应激被认为是导致该病                        发挥着关键作用。研究表明，丙酮酸激酶 M2（pyruvate
          的主要因素之一。AKI 的氧化应激机制核心在于线粒                          kinase M2，PKM2）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱
          体 功 能 障 碍 导 致 的 活 性 氧（reactive  oxygen  species，   导的 AKI 模型动物肾组织中的表达水平显著升高（P＜
                                       [9]
          ROS）过量生成及其下游损伤效应 。在 AKI 病理状态                       0.01），抑制 PKM2 能够有效抑制缺氧诱导因子 1α 以及
          下，线粒体电子传递链复合物Ⅰ（还原型烟酰胺腺嘌呤                           多种凋亡相关因子（如 caspase-3）的表达，同时能改善
                                                                                          [16]
          二核苷酸脱氢酶）和复合物Ⅲ（辅酶 Q-细胞色素 C 还原                       LPS 诱导的 AKI 组织病理学特征 ，这意味着 PKM2 可
          酶）的电子泄漏会部分还原氧气生成超氧阴离子（O2⁻），                        能在AKI的细胞凋亡调控中扮演着重要角色。此外，吲
                                  [9]
          这是线粒体 ROS 的主要来源 。一般情况下，超氧化物                        哚胺 2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）
          歧化酶（superoxide dismutase，SOD）家族会通过催化O2⁻            的上调也与AKI的细胞凋亡密切相关。IDO1的活性增
          转化为过氧化氢以维持氧化平衡，而过氧化氢依赖谷胱                           加导致色氨酸消耗，进而激活一般性调控阻遏蛋白激酶
                              [9]
          甘肽等抗氧化系统降解 ；但在发生AKI时，这些抗氧化                         2 通路，并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian
          防御通常不足以对抗过度的氧化应激。另外，核转录因                           target of rapamycin，mTOR）信号传导，最终促进肾近端
                                                                              [17]
          子红系 2 相关因子 2（nuclear factor-erythroid 2-related    小管上皮细胞凋亡 。IDO 活性的升高还可通过 Fas/
          factor 2，Nrf2）是细胞抵抗氧化应激的关键转录因子，在                   Fas配体依赖的机制调节caspases-8的活化，进一步诱导
                                                                               [17]
          正常条件下，其与细胞质中的 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1                   肾小管上皮细胞凋亡 。值得注意的是，多胺代谢会产
         （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）结合并被     生 ROS 和活性醛等有害物质，这些代谢产物是 DNA/线
          降解 ；发生 AKI 时，氧化应激使 Nrf2 与 Keap1 分离后                粒体损伤以及内质网应激/未折叠蛋白反应的重要诱导
              [10]
          转入细胞核，并与抗氧化反应元件（antioxidant response               因素，能够引发肾小管上皮细胞凋亡，最终导致 AKI 相
                                                                               [18]
          element，ARE）结合，启动下游抗氧化因子[包括血红素                     关的肾小管上皮损伤 。由上可知，深入理解细胞凋亡
          加氧酶 1（heme oxygenase-1，HO-1）、谷胱甘肽 S 转移酶            在AKI发生发展过程中的调控机制，有助于开发针对性
                   [11]
          等]的转录 ，从而在一定程度上缓解肾细胞的氧化损                           的治疗策略，以减轻AKI、保护肾功能。
          伤。但若AKI处于严重氧化应激状态下，这种内源性保                          1.2.2 自噬
          护往往难以抵消过量的氧化刺激，最终仍可能加剧肾损                               自噬在AKI的发生发展中表现出高度复杂性，并且
          伤进程。                                               在不同类型的损伤中有所不同。在缺血性 AKI 大鼠模
              一些由缺血、脓毒症或肾毒性药物（如顺铂）等因素                        型中，自噬的强度与缺血的严重程度相关——轻度缺血
          引发的AKI，均与线粒体ROS的过量产生及氧化还原稳                         会导致自噬减少并激活mTOR，这与肾功能受损密切相
                                                                                               [19]
          态失衡密切相关。在肾缺血再灌注损伤模型中，肾血流                           关；相反，重度缺血则倾向于激活自噬 。进一步的功
          的中断导致组织缺氧，而复灌后线粒体电子传递链功能                           能性研究证明，自噬在缺血性AKI中具有保护作用——
          紊乱，诱发 ROS 骤增，加剧能量耗竭并促进急性肾小管                        特异性敲除肾小管上皮细胞中自噬相关基因会导致肾
                                                                                                          [20]
          坏死，从而加重肾损伤 ；脓毒症相关 AKI 则与免疫反                        脏自噬功能缺失，从而加速缺血性 AKI 病程的进展 。
                             [12]
          应过度激活诱导型一氧化氮合酶相关，过量的一氧化氮                           高表达的 circ-ZNF609 RNA 可被翻译生成功能性多肽
          与ROS结合生成过氧亚硝基阴离子，诱发血管内皮损伤                          ZNF609-250aa，后者可通过抑制蛋白激酶B/mTOR通路
                                                                                                          [21]
          并造成局部缺氧，形成恶性循环，最终加剧肾微循环障                           介导的自噬通量促进肾小管上皮细胞凋亡，诱发AKI 。
          碍和肾小管上皮细胞损伤，推动 AKI 的发生与进展 ；                        由此可见，自噬在AKI中具有双重作用：一方面，清除受
                                                      [13]
          顺铂等肾毒性药物在近端肾小管线粒体中蓄积后，可破                           损的线粒体及异常蛋白质等细胞成分，有助于维持肾小
          坏线粒体结构，抑制抗氧化酶活性及电子传递链复合物                           管上皮细胞的活性与功能，从而在一定程度上保护肾
          功能，导致 ROS 累积和三磷酸腺苷合成减少，从而诱发                        脏；另一方面，在某些情况下，自噬过度或异常激活也可
          肾小管细胞能量代谢障碍与凋亡，最终导致AKI的发生                          能促进细胞死亡，加重肾损伤。
                [14]
          与进展 。过量的 ROS 可诱导线粒体通透性转换孔开                             在脓毒症诱发的 AKI 中，自噬也表现出动态变化。
          放，促使细胞色素 C 等促凋亡因子释放，激活炎症及凋                         早期研究报道指出，在LPS刺激后4 h，内毒素性AKI模
                                                                                                          [22]
          亡通路，最终造成肾小管上皮细胞损伤 。针对这一机                           型大鼠的肾小管上皮细胞的自噬活性受到显著抑制 ；
                                           [15]
          制，靶向线粒体ROS的干预策略（如SS-31肽）显示出延                       但在LPS诱导的AKI模型小鼠中，肾小管细胞的自噬水
                              [15]
                                                                                      [23]
          缓AKI病理进程的潜力 。                                      平呈现先升高后下降的趋势 。另有研究报道，沉默调
          中国药房  2025年第36卷第19期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 19    · 2485 ·
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