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节蛋白 3（recombinant sirtuin 3，SIRT3）可通过增强磷酸           线粒体膜电位，并减少线粒体中 ROS 生成，从而有效减
          化腺苷酸活化蛋白激酶的表达，并抑制磷酸化mTOR的                           轻氧化应激对肾脏细胞造成的损伤；此外，积雪草苷还
          活性，从而激活自噬，减轻 AKI 的病理损伤 ；SIRT1 则                     可通过抑制氧化应激和上调 SIRT1，有效保护肾脏免受
                                               [24]
                                                  [25]
                                                                          [6]
          通过去乙酰化Beclin1上调自噬，从而保护肾脏 。由上                        糖尿病的侵害 。
          可知，激活自噬有望成为治疗缺血性和脓毒性AKI的有                           2.2 抑制炎症反应通路
          效策略。                                                    积雪草苷在 AKI 中的保护作用也与抑制炎症反应
          1.3 炎症反应                                            密切相关    [8，32] 。NF-κB是一种重要的炎症转录因子，在促
                                                                                                           [33]
              在AKI发生后，受损的肾脏组织会释放出损伤相关                         炎性细胞因子和趋化因子的表达中发挥核心作用 。
          分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），     研究表明，积雪草苷能通过上调肾脏缺血再灌注损伤大
          与 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）等识别受体相互           鼠肾组织中 SIRT1 蛋白的表达，并抑制 NF-κB 通路及
                                [26]
          作用，激活先天免疫系统 。这种激活触发了促炎性细                            NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like recep‐
          胞因子、趋化因子和 ROS 的产生，从而加剧了肾实质细                         tor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）
                             [26]
          胞损伤和 AKI 的进展 。坏死的肾小管细胞释放出高                          炎症小体的蛋白表达，减轻缺血再灌注损伤诱发的炎症
                                                                                      [34]
          迁移率族蛋白 B1、组蛋白等细胞内分子进入细胞外空                           反应，从而发挥肾保护作用 。此外，在肾脏缺血再灌
                                   [27]
          间，显著增强了炎症级联反应 。此外，转化生长因子β                           注损伤大鼠模型中，积雪草苷还可以通过促进巨噬细胞
          和白细胞介素13（interleukin-13，IL-13）等促炎性细胞因               极化，使其从促炎的 M1 型向具有组织修复和抗炎功能
          子的持续释放，促进了上皮-间质转化，这可能导致肾纤                           的 M2 型转化 ，这进一步抑制了炎症反应的发生和进
                                                                         [35]
                              [28]
          维化和慢性肾功能不全 。                                        展，并有助于减轻肾组织损伤。还有研究发现，在糖尿
              在上述炎症反应中，核因子 κB（nuclear factor κB，              病肾病大鼠模型中，积雪草苷能通过抑制 Janus 激酶 2/
          NF-κB）扮演着关键角色。NF-κB 作为一种重要的核转                       信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activa‐
          录因子，调节着与炎症反应相关的基因表达，并影响促                            tor of transcription 3，STAT3）通路，减轻炎症细胞浸润，
          炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子的释放。IκB 激酶                          并提升 SOD 水平，从而缓解氧化应激和炎症反应，最终
          调节着NF-κB的失活，而ROS和细胞因子的刺激则导致                         发挥肾保护作用 。
                                                                            [8]
          IκB磷酸化和降解，释放出游离的NF-κB二聚体，后者转                            由上可知，积雪草苷可通过调控 NF-κB/NLRP3 和
                                              [29]
          移到细胞核，促进了炎症相关基因的转录 。SIRT1 可                         Janus 激酶 2/STAT3 等关键炎症通路，抑制炎症反应，促
          通过去乙酰化 RelA/p65 亚基或抑制乙酰转移酶 p300/                    进巨噬细胞极化，并结合其抗氧化特性，在不同肾脏疾
                                                 [30]
          CBP，抑制 NF-κB 的激活，从而减轻肾损伤 。因此，                       病模型中展现出潜在的肾保护作用，这提示其可能成为
          SIRT1通路成为AKI潜在的治疗靶点。                                防治AKI及相关肾脏疾病的潜在治疗策略。
          2 积雪草苷干预AKI的作用机制                                    2.3 调节细胞凋亡与自噬
          2.1 调控氧化应激通路                                            细胞凋亡是导致 AKI 中肾脏细胞丢失的主要途
              积雪草苷作为一种天然化合物，已被证明具有显著                          径 [6，8] 。有研究发现，积雪草苷在糖尿病肾病大鼠模型中
                                                                                               [8]
          的抗氧化活性，其在AKI中的保护作用部分归因于对氧                           能够显著降低肾脏组织细胞的凋亡率 ，提示其可能具
          化应激通路的调控。Nrf2 是细胞抵抗氧化应激的关键                          有抗细胞凋亡作用。另有研究表明，积雪草苷可能通过
          转录因子，研究表明，积雪草复方（主要成分为积雪草                            上调 SIRT1-叉头框蛋白 O3（forkhead box O3，FOXO3）-
          苷）能够激活 Nrf2 通路，促进 HO-1 等抗氧化酶的表达，                    人第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因诱
                                                       [31]
          从而增强肾脏细胞的抗氧化能力，减轻氧化损伤 。                             导的激酶 1（phosphatase and tensin homolog-induced pu‐
          SOD是清除O2⁻的关键酶，研究发现，在肾小管上皮细胞                         tative kinase 1，PINK1）-Parkin 等通路，促进线粒体自噬
          模型中，积雪草苷能够降低已升高的肾功能损伤标志物                            发生，清除受损线粒体，恢复线粒体功能，从而延缓AKI
          和氧化应激标志物水平，同时提升已降低的SOD活性和                           的病理进程 。
                                                                        [6]
          Nrf2、HO-1 的表达水平，且这些保护作用呈现剂量依赖                           由上文可知，积雪草苷对AKI的保护作用并非依赖
            [7]
          性 。另有研究发现，在AKI大鼠模型实验中，高剂量的                          单一通路，而是通过抗氧化、抗炎、线粒体自噬及抗凋亡
          积雪草苷在降低部分肾功能损伤标志物水平和升高                              的多靶点、多通路协同机制，形成了“抑制损伤-促进修
          HO-1 表达水平方面，甚至表现出优于传统抗生素的潜                          复”的级联协同效应（图1）。值得注意的是，积雪草苷的
          力，这一结果提示积雪草苷可能通过激活 Nrf2/HO-1 通                      肾保护作用以 SIRT1 和 Nrf2 为核心靶点：一方面，通过
          路发挥了较强的肾保护作用，为其在感染相关AKI中的                           激活 SIRT1 诱导 NF-κB p65 去乙酰化，直接抑制肿瘤坏
                            [7]
          应用提供了实验依据 。线粒体是细胞内ROS的主要来                           死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 等促炎
                                                                              [36]
          源，线粒体功能障碍通常会加剧氧化应激反应 。研究                            性细胞因子的转录 ；另一方面，通过激活 Nrf2 通路增
                                                  [9]
          表明，积雪草苷能通过保护线粒体的结构和功能，维持                            强抗氧化能力，通过减少氧化应激间接阻断 NF-κB 活

          · 2486 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 19                            中国药房  2025年第36卷第19期
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