Page 40 - 《中国药房》2025年17期

表5 各组裸鼠体内瘤体体积及质量比较（x±s，n＝5） 增殖、侵袭、迁移及裸鼠体内移植瘤生长，诱导细胞凋
组别 瘤体体积/mm 3 瘤体质量/g 亡，且二甲双胍的作用具有浓度/剂量依赖性。
空白组 827.16±43.32 0.67±0.06 研究指出，PCNA 是一种滑动夹蛋白，可协调细胞
二甲双胍低剂量组 666.67±32.55 a 0.54±0.04 a
[19]
二甲双胍中剂量组 506.17±26.14 ab 0.41±0.03 ab DNA 复制，增强其增殖能力 ；MIEN1 过表达是多种癌
二甲双胍高剂量组 234.57±12.03 abc 0.19±0.01 abc 症的特征，并可促进癌细胞迁移和侵袭 ；MMP-9 可通
[20]
IDF-11774组 271.60±14.06 a 0.22±0.02 a
二甲双胍高剂量+DMOG组 481.48±25.08 d 0.39±0.03 d 过降解细胞外基质的方式增强细胞的侵袭及迁移能
[21]
[22]
a：与空白组比较，P＜0.05；b：与二甲双胍低剂量组比较，P＜0.05； 力 ；Bim 属于执行凋亡途径的关键蛋白之一 。本研
c：与二甲双胍中剂量组比较，P＜0.05；d：与二甲双胍高剂量组比较， 究结果显示，低、中、高浓度的二甲双胍均可下调TE1细
P＜0.05。
胞 中 PCNA、MIEN1、MMP-9 mRNA 表 达 ，上 调 Bim
3.2.2 瘤裸鼠肿瘤组织中HIF-1α、IL-8蛋白表达情况 mRNA表达，且具有浓度依赖性。这从分子水平上证实
与空白组比较，二甲双胍低、中、高剂量组和 IDF- 了二甲双胍的抗ESCC作用。
11774 组移植瘤裸鼠肿瘤组织中 HIF-1α、IL-8 蛋白表达 HIF-1α可以刺激各种细胞因子和趋化因子的表达，
水平均显著降低（P＜0.05），且二甲双胍的作用具有剂
IL-8是一种具有致瘤特性的趋化因子，HIF-1α可通过激
量依赖性（P＜0.05）；与二甲双胍高剂量组比较，二甲双 活IL-8促进肿瘤进展 。相关研究显示，HIF-1α/IL-8信
[23]
胍高剂量+DMOG组移植瘤裸鼠肿瘤组织中HIF-1α、IL-
号通路的激活促进了肝癌细胞的侵袭及迁移行为 。
[24]
8 蛋 白 表 达 水 平 均 显 著 升 高（P＜0.05）。 结 果 见 图
本研究结果显示，与空白组比较，IDF-11774组TE1细胞
7、表6。
中 HIF-1α 和 IL-8 蛋白表达水平、EdU 阳性率、OD450值、
HIF-1α 120 kDa 细 胞 侵 袭 数 、划 痕 愈 合 率 及 PCNA、MIEN1、MMP-9
mRNA 相对表达量均显著降低/减少，细胞凋亡率及
IL-8 10 kDa
Bim mRNA相对表达量均显著升高；移植瘤裸鼠体内瘤
GAPDH 36 kDa
体体积、质量及肿瘤组织中 HIF-1α、IL-8 蛋白表达水平
A B C D E F
A：空白组；B：二甲双胍低剂量组；C：二甲双胍中剂量组；D：二甲 均显著减小/降低。该结果表明，IDF-11774 处理后 TE1
双胍高剂量组；E：IDF-11774组；F：二甲双胍高剂量+DMOG组。 细胞的增殖、侵袭、迁移能力减弱，凋亡能力增强，裸鼠
图7 各组移植瘤裸鼠肿瘤组织中HIF-1α、IL-8蛋白表
体内移植瘤生长缓慢。由于 IDF-11774 为 HIF-1α 抑制
达的电泳图
剂，该结果也提示，HIF-1α/IL-8 信号通路的抑制减缓了
表6 各组移植瘤裸鼠肿瘤组织中HIF-1α、IL-8蛋白表
ESCC的进展。此外，低、中、高浓度/剂量的二甲双胍均
达水平比较（x±s，n＝5）
可下调 TE1 细胞/肿瘤组织中 HIF-1α、IL-8 蛋白表达，遂
组别 HIF-1α/GAPDH IL-8/GAPDH
空白组 1.76±0.19 0.96±0.10 笔者推测二甲双胍可能通过抑制HIF-1α/IL-8信号通路
二甲双胍低剂量组 1.58±0.16 a 0.81±0.08 a 发挥抗 ESCC 的作用。为了验证上述推测，本研究用
二甲双胍中剂量组 1.23±0.14 ab 0.45±0.05 ab
二甲双胍高剂量组 0.75±0.08 abc 0.16±0.01 abc HIF-1α 激活剂 DMOG 设计了回复实验，结果显示，
IDF-11774组 0.79±0.08 a 0.23±0.03 a DMOG减弱了高浓度/剂量二甲双胍对TE1细胞恶性生
二甲双胍高剂量+DMOG组 1.01±0.11 d 0.59±0.06 d
物学行为及裸鼠体内移植瘤生长的抑制作用，证实了二
a：与空白组比较，P＜0.05；b：与二甲双胍低剂量组比较，P＜0.05； 甲 双 胍 可 能 通 过 抑 制 HIF-1α/IL-8 信 号 通 路 来 抑 制
c：与二甲双胍中剂量组比较，P＜0.05；d：与二甲双胍高剂量组比较，
P＜0.05。 ESCC进展。
4 讨论 综上所述，二甲双胍可减缓TE1细胞增殖、侵袭、迁
ESCC 是一种在世界范围内高度普遍且致命的疾 移及裸鼠体内移植瘤生长，促进细胞凋亡，该机制可能
病。目前，ESCC 的主要治疗方法为手术、化疗和放疗。 与抑制HIF-1α/IL-8信号通路有关。本研究证实了二甲
有研究报道，化疗药物治疗ESCC存在一定的局限性，且 双胍在体内外实验中均具有抗 ESCC 作用，为临床治疗
副作用严重 [13―14] 。二甲双胍作为一种治疗2型糖尿病的 提供了重要依据，但仍存在以下局限性：（1）未通过染色
[15]
经典药物，除具有降血糖作用外，还具有抗癌等功效 。 质免疫共沉淀技术等进一步验证HIF-1α 对IL-8启动子
已有研究报道，二甲双胍可抑制食管癌细胞的增殖、迁 的直接调控作用；（2）缺乏 IL-8 过表达或外源添加的挽
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[17]
移和侵袭 ，抑制结直肠癌细胞的生长 ，减弱胃癌细胞 救实验；（3）二甲双胍的作用机制可能还涉及其他通路；
[18]
增殖能力 。以上研究表明，二甲双胍可对消化道肿瘤 （4）未分析临床样本中HIF-1α/IL-8表达与预后的关系；
发挥抗癌作用。本研究结果与上述研究结果基本一致， （5）本研究仅基于TE1细胞展开，需在其他ESCC细胞系
即低、中、高浓度/剂量的二甲双胍均可抑制 TE1 细胞的 中验证。这些不足将为后续研究提供方向。

· 2118 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 17 中国药房 2025年第36卷第17期