Page 142 - 《中国药房》2025年14期
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[3]
          切相关 。为优化OA治疗策略，研究者不断深入探究其                           设计广谱治疗策略；另一方面基于ncRNA在OA两种亚
          病理机制及调控网络，目前已揭示若干关键机制：肠道                            型中表现出的特异性表达谱，有望建立具有亚型针对性
                                            [4]
          菌群可通过介导炎症反应影响OA进程 ，脂肪因子可通                           的诊疗体系，从而突破传统疗法的局限性。
                                            [5]
          过调控关节微环境从而抑制 OA 发展 ，非编码 RNA                         2.1 miR通过抑制基因翻译机制干预OA
         （non-coding RNA，ncRNA）可通过抑制炎症反应和减少                       miR是一种长度为20～25个核苷酸的ncRNA，广泛
          软骨细胞凋亡等延缓OA进展。这些多样化的调控途径                            存在于真核细胞中，其主要通过不完全互补配对与靶信
          不仅体现了 OA 病理机制的复杂性，也为开发新型治疗                          使RNA（messenger RNA，mRNA）结合，抑制靶标mRNA
          策略提供了思路。其中，ncRNA凭借其复杂的调控网络                          翻译，从而调控mRNA下游蛋白表达水平及细胞功能状
          和治疗潜力，已成为当前研究的热点之一。                                 态。研究发现，miR 在 OA 进程中发挥重要作用，例如，
              ncRNA 是一类不具备蛋白质编码功能的 RNA，在                      在白细胞介素1β（lnterleukin-1β，IL-1β）诱导的体外OA
          表观遗传调控中发挥重要作用。研究表明，ncRNA 在                          软骨细胞模型中，miR-98-5p 通过靶向结合细胞凋亡关
          OA 动物模型及患者体内均存在特异性表达谱，其可通                           键执行蛋白——胱天蛋白酶 3（Caspase-3）的 mRNA，抑
          过调控软骨代谢、炎症反应及细胞凋亡等过程影响 OA                           制其翻译过程，下调其蛋白的表达，从而有效减少软骨
                                                                                                           [10]
          进展。中药治疗OA具有简便易行、成本低廉、效益显著                           细胞凋亡、ECM降解及炎症反应，进而延缓OA进程 。
          及多靶点调控等优势。研究发现，中药提取物及其复方                            部分 miR 还具有多靶点调控特性，例如，miR-17 可以同
          不 仅 能 通 过 干 预 AMP 活 化 的 蛋 白 质 激 酶（AMP-              时 靶 向 基 质 金 属 蛋 白 酶 3（matrix  metalloproteinase，
          activated protein kinase，AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋           MMP3）、MMP13、血管性血友病因子裂解蛋白酶 5（a
                                                              disintegrin  and  metalloprotease  with  a  thrombospondin
          白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路调
                                                              type 1 motif member 5，ADAMTS5）及一氧化氮合酶 2
                    [6]
          控OA进程 ，还能特异性调节ncRNA的表达，通过减少
                                                             （nitric oxide synthase 2，NOS2）等多种基质水解酶相关
          软骨细胞凋亡、减轻炎症反应等方式干预 OA 发展，为
                                                              mRNA，上调miR-17可通过抑制基因翻译的方式降低小
          OA 治疗提供了新的研究方向。本文以 ncRNA 为切入
                                                              鼠 OA 模型中上述基质水解酶的蛋白表达水平，减轻
          点，系统阐述ncRNA调控OA的作用机制及中药通过调
                                                                                        [11]
                                                              ECM 损伤，从而延缓 OA 进程 。值得注意的是，外源
          控 ncRNA 干预 OA 的研究进展，旨在为 OA 的临床治疗
                                                              性递送miR-17时上述保护策略仍然有效。
          优化及创新药物研发提供理论依据。
                                                              2.2 miR通过调控信号通路干预OA
          1 ncRNA的概述
                                                                  基于 mRNA 翻译抑制机制，miR 可通过参与包括
              人类基因组中约 80% 的 DNA 可转录为 RNA，但其
                                                              Wnt、磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶（phosphoinositide  3-kinase，
          中仅有 1.5% 最终翻译为蛋白质。根据结构与功能特
                                                              PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR、核因子
          征，ncRNA可分为两类：（1）传统类型，包括核糖体RNA
                                                              κB（nuclear factor κB，NF-κB）等在内的各种信号通路调
          和转运 RNA；（2）新型类型，包括微小 ncRNA（micro
                                                              控细胞凋亡、炎症反应、软骨降解等 OA 病理过程。例
          non-coding  RNA，miR）、环 状 ncRNA（circular  non-
                                                              如，miR-214-3p通过特异性结合NF-κB信号通路的关键
          coding  RNA，circR）、长 链 ncRNA（long  non-coding
                                                              调控因子——核因子 κB 激酶抑制因子 β 的 mRNA，抑
          RNA，lncR）等。随着生物信息学和高通量测序等技术
                                                              制其翻译过程，减少其蛋白的表达，阻断 NF-κB 信号通
          的发展，研究者已鉴定出大量ncRNA，并运用基因编辑、
                                                              路的激活，从而减轻ECM降解和软骨细胞凋亡，最终延
          交联免疫沉淀测序等技术证实，其可通过表观遗传调                                      [12]
                                                              缓 OA 进展 。miR-155 通过特异性结合磷酸肌醇 3 激
          控、转录后修饰及信号通路整合等多种机制参与 OA
                                                              酶调节亚基 1 的 mRNA 并抑制其蛋白表达，从而减弱
              [7]
          进程 。                                                PI3K/Akt/mTOR 信号通路的激活，减少软骨细胞凋亡，
          2 ncRNA在OA发生发展中的作用                                  延缓 OA 进程 。miR-1 通过靶向卷曲蛋白受体 7 的
                                                                          [13]
              在 OA 中，ncRNA 可通过调控软骨细胞增殖分化、                     mRNA，下 调 其 蛋 白 的 表 达 ，抑 制 Wnt/β - 联 蛋 白
                                                        [8]
          ECM代谢及炎症因子表达等关键环节影响疾病进展 。                          （β-catenin）信号通路激活，进而减少软骨细胞凋亡及
          OA根据病因可分为原发型（病因未明，多与年龄、性别、                          ECM降解，延缓OA发展 。
                                                                                   [14]
          遗传相关）和继发型（由创伤、肥胖、感染等病因所致）两                          2.3 circR通过调控miR干预OA
          种亚型。虽然这两种亚型在部分病理机制和临床表现                                 circR具有共价闭环结构，不易被RNA外切酶影响，
          上存在重叠，但由于缺乏特异性诊断的生物标志物，临                            相比于线性RNA，其稳定性更强、半衰期更长，在细胞生
          床实践中往往难以准确区分，导致 OA 治疗策略存在单                          理调控和疾病发生发展中展现出重要潜力 。circR 分
                                                                                                   [15]
                  [9]
          一局限性 。ncRNA在OA中的多维调控网络为解决这                          子常含有miR结合位点，可作为“分子海绵”竞争性结合
          一问题提供了新思路：一方面可针对共有病理环节（如                            特定 miR，从而减少 miR 与其靶 mRNA 的结合，解除
          软骨损伤级联反应、炎症微环境失衡、关节结构破坏等）                           miR对靶基因的翻译抑制作用，最终通过调控蛋白的表

          · 1820 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 14                            中国药房  2025年第36卷第14期
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