Page 137 - 《中国药房》2025年14期
P. 137

他克莫司的个体化用药。该研究选取了7个协变量（供                           药动学模型，结果显示，该模型预测值与实测值的拟合
          体和受体的 CYP3A5 基因型、移植物与受体质量比、尿                       度较好，可向临床提供中国肝移植患者个体化给药策略
          素、血红蛋白、白蛋白、体重指数），并基于每种ML算法                         建议。该研究进一步证明，术后天数、肌酐清除率、
          的特性给出最佳协变量组合。结果表明，脊回归模型能                           ABCB1C3435T 和 CYP3A5*3 基因型对他克莫司的清除
          将7个协变量全部纳入，具有良好的预测性能和潜在的                           率有显著影响。但该研究采用免疫分析法测定他克莫
          临床价值。但该研究所纳入的7个协变量并未包含联合                           司的血药浓度，其检测结果可能会受他克莫司代谢物的
          用药等信息，建议未来应考虑纳入联合用药等变量，从                           影响，因此建议更换检测方法以评估模型预测的准
          而提高模型预测患儿他克莫司血药浓度的准确性。                             确性。
          1.3 AI 在肺和非实体器官移植术后个体化用药中的                             五酯胶囊可显著提高他克莫司的生物利用度，尤其
                                                                               [16]
          应用                                                 在CYP3A5表达者中 。一项优化五酯胶囊联合他克莫
                      [12]
              Leclerc 等 基于造血干细胞患儿的数据建立了树                     司对器官移植受者个体化用药的研究纳入了151例肝移
          状贝叶斯预测模型，以优化患儿术后环孢素由静脉给药                           植患者的临床数据，以五酯胶囊、类固醇、术后天数和
          转换成口服给药的初始用药剂量。外部验证结果显示，                           CYP3A5*1/*3 基因型为协变量，建立了预测他克莫司血
          该模型具有良好的预测性能，只需输入患儿特征、联合                           药浓度的PPK模型。结果表明，该模型可准确预测肝移
          用药等情况，即可得到建议剂量，较为便捷。Choshi等                  [13]  植受者他克莫司的血药浓度 。但该模型预测的他克
                                                                                      [17]
          利用LSTM算法，开发了一种可预测肺移植受者他克莫                          莫司血药浓度的群体值与观测值存在一定偏差，故后续
          司谷浓度的新型AI模型。该研究采用沙普利加性解释                           还需优化模型，以提高模型预测的准确性。
          法进行变量筛选，最终纳入的建模变量包括他克莫司谷                           2.2 肾移植术后
                                                                        [18]
          浓度、剂量、给药途径等。该研究表明，所建立的模型对                              Chen 等 以服用五酯胶囊的中国肾移植患者为研
          他克莫司谷浓度的预测准确度可达 88.5%。但该 AI 模                      究对象，基于142例患者的临床数据和5个协变量（肌酐
          型研发所基于的数据来自同一移植中心，且验证所用的                           清除率、红细胞压积、五酯胶囊剂量、CYP3A5*3 基因多
          患者数量较少，仅 6 例患者，无法消除验证结果的偶然                         态性和他克莫司日剂量）建立了预测他克莫司血药浓度
          性。Song等 利用2 069例造血干细胞移植术后患者的                       的PPK模型。模型验证结果表明，该模型具有较好的预
                    [14]
          7 894个治疗药物监测数据和8种不同的算法[XGBoost、                    测性能（条件加权残差在±2 以内，1 000 次 Bootstrap 估
          CatBoost、GBDT、LightGBM、RF、自适应增强（Adaboost）、         计值与原始数据的偏差小于5%），可为肾移植术后联用
          LR 和 DL]建立了环孢素个体化用药的 ML 模型。该研                      五酯胶囊的患者提供他克莫司个体化用药指导。该研
          究将入组患者基于年龄分为不区分年龄的全样本组、＜                           究首次借助 PPK 揭示了不同剂量的五酯胶囊与他克莫
          18岁组和≥18岁组，分别预测各组患者术后服用环孢素                         司药动学间的相互作用，但没有深入探讨五酯胶囊对肾
          的血药浓度，以此来提高模型预测的准确度。该研究还                           移植患者他克莫司吸收分布的影响。未来应在该方向
          发现，除了已报道的变量外，是否服用炔诺酮、白细胞计                          深入研究，以进一步优化肾移植受者他克莫司的个体化
          数、超敏C反应蛋白和前白蛋白水平也是模型建立的重                           用药。
          要变量。外部验证结果表明，全样本组和≥18岁组的均                              他克莫司在不同种族间的药动学变异性较大。有
          方根误差分别为 40.66 和 56.32，所建立的模型可提前                    研究者利用67例肾移植患者（35例黑人和32例白人）数
          3～4 d 预测造血干细胞移植术后环孢素的血药浓度。                         据，以 CYP3A5*3*6*7 基因型和患者总体重为协变量建
          但该模型缺少对＜18岁组患者的外部验证结果，所以该                          立PPK模型，探讨了两个种族产生用药差异的原因。该
          模型在未成年患者中预测的稳健性仍有待研究。                              研究发现，CYP3A5*3*6*7 基因型与他克莫司的清除率
              综上，AI技术已在多种器官移植术后他克莫司或环                        有显著相关性（P＜0.05），并依据该基因型将患者分为3
          孢素的个体化用药中得到了实践，使得器官移植受者的                           类（广泛、中等和慢代谢者） 。但该研究未纳入儿童及
                                                                                     [19]
          生活质量得到改善。但该类模型还面临输出结果可解                            合并用药等特殊人群患者，同时缺乏外部验证，所得结
          释性低、训练集与验证集的数据来源单一、普适性欠佳                           论说服力不足。
          等诸多挑战，亟待进一步研究与优化，以推动AI技术在                              Andrews 等 收集了 337 例肾移植受者的他克莫司
                                                                           [20]
          器官移植领域的更广泛应用和持续发展。                                 监测数据，以患者年龄、体表面积、白蛋白、红细胞压积、
          2 PPK在器官移植后个体化用药中的应用                               轻体重、CYP3A4/5基因型等为协变量建立了PPK模型，
          2.1 肝移植术后                                          以优化肾移植术后患者的他克莫司起始剂量。结果显
                    [15]
              Chen 等 收集了 152 例肝移植患者服用他克莫司                    示，上述协变量可解释他克莫司清除率 30% 的变异性。
          后的药动学数据和治疗药物监测结果，建立了一种双室                           该研究还对基于 PPK 模型给药和基于体重给药后的他


          中国药房  2025年第36卷第14期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 14    · 1815 ·
   132   133   134   135   136   137   138   139   140   141   142