Page 138 - 《中国药房》2025年14期
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克莫司的血药浓度和曲线下面积结果进行了比较，结果                                综上，PPK模型已在实体器官移植和造血干细胞移
          显示，基于PPK模型给药组的他克莫司给药剂量不足和                           植的个体化用药中得到了广泛应用，但不足之处在于多
          过量患者的比例分别为5.2%和15.6%，而基于体重给药                        数学者的研究中心单一、样本量较少、模型缺乏外部验
          组患者的上述比例分别为7.2%和24.6%，表明该PPK模                       证等，因此PPK模型在促进器官移植术后他克莫司或环
          型可优化肾移植患者术后的他克莫司用药剂量。但该                             孢素的个体化用药中的应用仍任重而道远。
          研究在进行外部验证时未考虑患者的白蛋白水平，故该                            3 AI与PPK的融合及未来发展
                                                  [21]
          模型的外部验证仍需进一步完善。Lloberas等 基于90                           颜辉等 与Fu等 对PPK与AI 结合的模型进行了
                                                                                [28]
                                                                        [27]
          例肾移植受者的临床数据建立了包括药物遗传学、年                             研究。颜辉等 利用149例肾移植受者他克莫司血药浓
                                                                          [27]
          龄、红细胞压积等多种变量在内的肾移植患者他克莫司                            度监测数据，评估了个性化药物辅助系统 Java PK® for
          PPK模型。外部验证结果表明，基于PPK模型给药组患                          Desktop（JPKD）预测肾移植受者他克莫司谷浓度的准确
          者的他克莫司目标剂量达标率远高于对照组（按说明书                            性。结果表明，JPKD的相对预测误差为－13.55%，研究
          给药）（54.8% vs. 20.8%），且他克莫司浓度过度暴露的患                  者认为使用JPKD可以提高患者他克莫司血药浓度的达
          者比例也远低于对照组（14.3% vs. 45.8%），表明该 PPK                 标率；但JPKD仅适用于红细胞比容≤2.25%的患者，否
                                                                                                          [28]
          模型可以优化肾移植术后患者的他克莫司给药方案。                             则 JPKD 的准确性会降低，故适用群体受限。Fu 等 的
          但该研究同样未考虑特殊人群患者，这可能会降低该模                            研究收集了2 551例中国肾移植围手术期患者使用他克
          型的普适性。                                              莫司的相关数据，该研究基于已建立的PPK模型筛选验
          2.3 肺和非实体器官移植术后                                     证 ML 的重要特征，对 AdaBoost、额外树回归（extra tree
                   [22]
              Cai 等 以体重、红细胞压积、术后天数、他克莫司                       regression，ETR）、RFR等10种ML模型预测他克莫司给
          日剂量、CYP3A5*3基因型和联用伏立康唑为协变量，利                        药 剂 量 的 准 确 性 进 行 了 探 讨 。 研 究 表 明 ，CYP3A5
          用 52 例肺移植受者的 807 个他克莫司谷浓度和临床检                       rs776746、CYP3A4 rs464437、红细胞压积、联用五酯胶
          测数据建立了适用于中国肺移植患者的PPK模型，以优                           囊、他克莫司日剂量、年龄、身高、体重、术后天数、联用
          化中国肺移植术后患者的他克莫司给药方案。该研究                             硝苯地平和患者用药史是影响他克莫司给药剂量的重
          发现，患者的年龄和种族差异是造成中国肺移植患者他                            要因素。验证结果表明，ETR 模型的预测准确性最高，
          克莫司清除率远低于白种人的主要原因。该研究指出，                            为97.73%，该算法可以准确预测中国肾移植围手术期患
          基因型为CYP3A5*1/*3且不服用伏立康唑的患者，其初                       者的他克莫司血药浓度。
                                                [23]
                                                                           [29]
          始给药剂量应高于 0.08 mg/（kg·d）。Liu 等 为了研究                      Paschier等 采用最大后验贝叶斯估计（maximum a
          他克莫司在儿童造血干细胞移植患者中的代谢信息和                             posteriori Bayesian estimator，MAP-BE）策略结合PPK 和
          优化患儿他克莫司给药方案，基于86例患儿的临床监测                           蒙特卡罗模拟，构建了用于优化心脏移植受者的他克莫
          数据建立了PPK模型。结果表明，该类患儿术后服用他                           司个体化用药策略的模型。结果表明，该模型预测结果
          克莫司的初始建议剂量为0.05 mg/（kg·d）（静脉注射）和                    较好。研究者还基于患者是否表达CYP3A5基因型提出
          0.2 mg/（kg·d）（口服给药）。研究还发现，年龄对他克莫                    了两种用药剂量建议：以谷浓度为他克莫司靶点参考值
                                              [24]
          司的清除率没有影响，这与 Przepiorka 等 的研究结果                     时，CYP3A5 表达者需服用 20 mg，非表达者需服用 7.5
          不同：Przepiorka 等的研究认为在儿童人群中，他克莫                      mg；以曲线下面积为他克莫司靶点参考值时，CYP3A5
          司清除率与年龄有关，＜6 岁、6～12 岁和＞12 岁患者                       非表达者需服用 7.5 mg，而表达者需服用 15 mg。但该
          的平均清除率分别为（159±82）、（109±53）、（104±                    研究所确定的心脏移植受者他克莫司曲线下面积的靶
          68） mL/（kg·h），建议未来应深入探讨年龄对造血干细                      点值，是以肾移植患者群体的谷浓度与曲线下面积间的
          胞移植患儿他克莫司药动学的影响。刘萌等 采用119                           相关参数估算得到的，这使得该模型输出的他克莫司建
                                                 [25]
          例异基因造血干细胞移植患者的环孢素监测数据，建立                            议剂量的说服性和准确性降低。Yang等 对663例儿童
                                                                                                [30]
          了适用于中国造血干细胞移植患者的 PPK 模型。该研                          肝移植患者的他克莫司相关数据进行了PPK分析，同时
          究表明，红细胞压积、体重、术后天数和联用伊曲康唑对                           基于 C 语言开发了适用于中国儿童肝移植患者的他克
          环孢素的清除有显著影响。验证结果表明，该模型的预                            莫司个体化给药系统。结果表明，随着纳入的他克莫司
          测性能良好。群体预测权重残差值为－2.49～3.27，具                        血药浓度数据不断增加，该系统对他克莫司血药浓度的
          有较大的临床实践价值。但该研究所发现的伊曲康唑                             预测误差（由 72% 降至 7%）和绝对预测误差（由 87% 降
                                           [26]
          对环孢素清除率的影响与 Jacobson 等 的研究结果（在                      至 26%）会逐渐降低，可用于中国儿童肝移植患者术后
          美国造血干细胞移植患者中，并未发现伊曲康唑对环孢                            他克莫司个体化给药策略的优化。但该研究的患者年
          素的清除率有显著影响）并不一致，后续应进一步探索                            龄范围较狭窄，同时也缺乏细胞色素 P450 酶基因型的
          该差异是否是由基因多态性造成。                                     相关数据，使得该软件的普适性和可推广性受阻。


          · 1816 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 14                            中国药房  2025年第36卷第14期
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