Page 143 - 《中国药房》2025年14期
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达和信号通路的联级反应参与OA进程。这种竞争性结                               circR-ARPC1B 通过竞争性结合波形蛋白的泛素化
          合 miR 产生了调控作用的机制被称为竞争性内源 RNA                       位点，阻断其通过蛋白酶体途径的降解。在高胆固醇环
         （competing  endogenous  RNA，ceRNA）机 制 。 例 如 ，       境中，波形蛋白对维持软骨细胞骨架完整性具有关键作
          circR-TBX5 可 竞 争 性 结 合 miR-558，阻 断 miR-558 对       用，上调circR-ARPC1B可显著提升高胆固醇小鼠OA模
          NF-κB 信号通路关键调控因子——髓样分化因子 88                        型中的软骨细胞活力并有效减少 ECM 降解，这为拮抗
                                                                                                      [21]
          mRNA 的抑制作用，敲低 circR-TBX5 将增加 miR-558 的             肥胖风险引起的继发型OA提供了新的治疗策略 。
          mRNA 翻译抑制作用，下调髓样分化因子 88 蛋白的表                           机械负力诱导的ECM降解是OA的致病机制之一。
          达，减弱 NF-κB 信号通路激活引起的软骨细胞凋亡、                        在机械应激的 OA 模型中，circR-Strn3 的表达水平显著
                                            [16]
          ECM降解及炎症反应，从而抑制OA进程 。                              降低，而在 circR-Strn3 低表达的软骨细胞中，Ⅱ型胶原
          2.4 circR通过调控间充质干细胞干预OA                            蛋白合成呈现上升趋势；此外，下调 circR-Strn3 可减少
              间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）通过           其对 miR-9-5p 的竞争性吸附，导致后者表达增加，进而
          其抗炎作用和组织修复能力等多重机制，为 OA 治疗提                         靶向抑制 MMP13 和 ADAMTS5 的表达，减少 ECM 降
                                                               [22]
          供了兼具症状控制和软骨组织修复的治疗新策略。研                            解 。这些发现提示，在异常机械应激风险引起的继发
          究发现，circR-SERPINE2 可以通过增强紧密连接蛋白 1                  型 OA 中，circR-Strn3 可能通过调控 miR-9-5p/MMP13/
          与 Y 盒结合蛋白 3（Y-box binding protein 3，YBX3）的相        ADAMTS5信号通路发挥保护作用。
          互胶合作用，同时还可以通过与 YBX3 碱基配对结合，                        2.6 lncR经信号通路干预OA
          阻止YBX3从MSC细胞质向细胞核的易位，抑制增殖细                             lncR 是一类长度大于等于 200 个核苷酸的 ncRNA
          胞核抗原的转录，同时干扰细胞周期抑制蛋白 p21 的降                        分子，虽无编码蛋白能力，但在 OA 中发挥关键调控作
          解，诱导MSC发生衰老；下调circR-SERPINE2表达可有                   用。与circR相似，lncR通过“分子海绵”作用，竞争性结
          效抑制 MSC 衰老并恢复其活力，这为干预衰老引起的                         合 miR 调控其下游反应链，参与 OA 进程。例如，上调
                                     [17]
          原发性OA提供了新的治疗思路 。炎症微环境会显著                           lncR-SNHG7将竞争性结合miR-324-3p，解除miR-324-3p
          削弱 MSC 的治疗效果，而 circR-IRAK3 可能成为克服这                 对双特异性磷酸酶1的抑制作用并增加该酶的表达，而
          一限制的关键调控因子。研究发现，circR-IRAK3 一方                     该酶是促分裂原活化的蛋白质激酶（mitogen-activated
          面可与异质核核糖核蛋白结合，竞争性阻断该蛋白对                            protein kinase，MAPK）信号通路的负向调控酶，上调
          IL-1β、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）      lncR-SNHG7经miR-324-3p/MAPK信号通路减少软骨细
                                                                                                    [23]
          及 IL-6 等促炎因子 mRNA 的保护作用，从而加速这些                     胞凋亡及减少炎症反应，最终延缓 OA 进展 。此外，
          mRNA 降解以抑制炎症反应；另一方面还能促进 MSC                        lncR还可直接干预信号通路传导，例如，上调lncR-SNHG1
          向软骨细胞的分化和增殖，低表达 circR-IRAK3 会逆转                    可直接激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制软骨细胞自
          上述效应，而上调 circR-IRAK3 既可减弱炎症对 MSC 的                 噬，显著促进软骨细胞活力并抵抗其凋亡，最终延缓OA
          负面影响，又能增强软骨细胞生成，这种双重作用机制                           进展 。
                                                                 [24]
          有助于恢复 OA 中软骨细胞凋亡与再生的动态平衡，为                         2.7 lncR通过调控铁死亡干预OA
                           [18]
          OA治疗提供新策略 。circR-ZCCHC14可作为“分子海                        铁死亡作为一种非经典死亡途径，其诱导的软骨细
          绵”竞争性结合 miR-181a，miR-181a 可靶向抗骨形态发                 胞 损 伤 可 加 速 OA 进 展 。 lncR-MEG3 可 通 过 上 调
          生蛋白并抑制其表达，而该蛋白会抑制 MSC 向成骨方                         miR-885-5p，显著抑制铁死亡关键调控因子——溶质载
          向分化；下调circR-ZCCHC14可降低其“分子海绵”的吸                    体家族7成员11及谷胱甘肽过氧化物酶4的表达，降低
          附作用，上调miR-181a的表达，从而增强miR-181a对抗                   脂质过氧化物的累积水平，同时减弱软骨细胞对铁死亡
                                                                                                          [25]
          骨形态发生蛋白的抑制作用，最终促进 MSC 向成骨方                         的敏感性；上述保护效应可被 lncR-MEG3 敲低逆转 。
                [19]
          向分化 。上述研究证实，circR可通过调控MSC衰老、                       上述发现证实，上调lncR-MEG3可拮抗铁死亡途径引起
          炎症应答及分化方向，为优化MSC治疗OA提供多维度                          的继发型OA的软骨破坏，阻止OA进程。
          潜在的干预靶点。                                           2.8 lncR通过调控MSC功能干预OA
          2.5 circR经靶向关键分子通路干预OA                                 lncR 可通过双向调控 MSC 功能参与 OA 的病理进
              circR-ZSWIM6 可通过抑制蛋白酶降解途径增强核                   程。lncR-LINC00665 过表达可竞争性吸附 miR-214-3p，
          糖体蛋白S14的稳定性，敲低circR-ZSWIM6可导致核糖                    显著抑制 MSC 增殖及软骨分化功能，这种作用在 miR-
          体蛋白S14表达下降，进而上调磷酸烯醇式丙酮酸羧激                          214-3p过表达时被逆转；而敲低lncR-LINC00665则可解
          酶 1 的表达，激活 AMPK 信号通路促进能量代谢平衡，                      除其对 miR-214-3p 的抑制作用，增强 MSC 增殖及软骨
                                                                                       [26]
          改善软骨细胞能量代谢失衡；同时，敲低 circR-ZSWIM6                    分化功能，从而延缓 OA 进程 。此外，MSC 对 lncR 存
          可能会抑制MMP13和ADAMTS5的表达，减轻ECM降                       在 双 向 调 控 网 络 ，MSC 来 源 的 外 泌 体 可 通 过 递 送
                            [20]
          解，从而延缓OA进程 。                                       lncR-TUC339 至巨噬细胞，促进巨噬细胞由促炎的 M1

          中国药房  2025年第36卷第14期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 14    · 1821 ·
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