Page 57 - 《中国药房》2025年13期

表5 大鼠血浆中 CLP 及其代谢产物的药动学参数比
较（x±s，n＝6）
待测成分 t 1/2/h t max/h c max/（ng/mL） AUC 0-35 h/（ng·h/mL） Clopidogrel resistance and its relevance：current concepts
CLP － 0.36±0.34 0.39±0.21 0.32±0.22
CLP-C 9.55±1.71 1.11±1.42 5 418.33±2 388.51 65 246.74±21 334.44 [ 2 ] ZHANG Y J，LI D J，LI Z Y，et al. Influence of genetic
CLP-G 10.21±2.12 0.61±0.33 6.79±4.83 53.40±26.61 polymorphisms in P2Y12 receptor signaling pathway on
CAM 2.53±1.89 0.68±0.40 13.57±8.51 13.80±9.58
－：原型CLP的血药浓度较低，部分个体未获得完整的药-时曲线，
因此未得出其t 1/2数据。
3 讨论
CLP作为临床广泛应用的抗血小板药物，其复杂的
代谢特征决定了对其多种代谢成分同步检测的重要性。
活性代谢物 CAM 可直接反映药效动力学行为；非活性
代谢物CLP-C和CLP-G是药物在体内的主要暴露形式，
是评估 CLP 生物利用度和整体代谢转化的重要指标。
因此，同步检测CLP及其多种代谢物是解析CLP体内过
程的关键。然而，由于代谢物浓度低且极不稳定，现有
方法多检测 CLP 或其单一代谢物 [8―9] ，对于解析 CLP 的
体内过程仍较为局限。基于此，本研究建立了 LC-MS/
MS法以同步分析CLP及其多种代谢物的体内过程。
[3]
CLP-G在甲醇中易转化为CLP ，因此本研究全程使
用乙腈作为溶剂，以避免甲醇对测定准确度的影响。活
性代谢产物 CAM 因存在游离巯基，在血浆中极不稳
[11]
定 ，因此，本研究在血浆中预先加入MPB进行衍生化，
通过 MPB 中的溴原子与 CAM 中的巯基发生亲核取代
反应，生成较稳定的衍生产物CAMD。CAMD对照品中
存在峰面积比为 1∶1 的异构体（2 个异构体的保留时间
分别为4.0、4.3 min），但大鼠体内仅检出保留时间为4.3
min 的主峰，故本研究在对 CAMD 定量时，以主峰的含
量进行表征。另外，由于未能获得 CLP-G 的市售对照
品，故本研究参考文献设置了其离子对信息，并基于
CLP-G与CLP-C核心结构相似的特性，将CLP-G峰面积
代入CLP-C的标准曲线进行定量分析。
本研究药动学结果显示，CLP在大鼠体内暴露量较
低且被迅速清除，无活性代谢物CLP-C为其主要的暴露
形式，与相关研究结果相似 。活性代谢物 CAM 的
[5]
AUC0-35 h约为 CLP 的 43 倍，但半衰期较短（2.53 h），由于
其具有不可逆抑制二磷酸腺苷与 P2Y12 受体结合的活
性 [1―2] ，故其快速生成与清除的特性有助于其在发挥抗
血小板聚集药效的同时减少副反应。羧酸酯酶Ⅰ是
CLP代谢过程中的主要代谢酶，当CLP与辛伐他汀等羧
酸酯酶Ⅰ底物联用时会因为竞争性抑制作用而干扰
CLP 的代谢过程 ，笔者推测这可能与 CLP-G 与 CLP-C
[12]
的半衰期较长（均超过9 h），易在体内产生蓄积有关。
综上所述，本研究成功建立了测定CLP及其3种代
谢产物含量的LC-MS/MS法，并揭示了其在大鼠体内的
药动学特征：原型药物 CLP 可被迅速清除，而无活性代
谢物 CLP-C 与 CLP-G 均呈长半衰期特性，活性代谢物
CAM呈短暂暴露模式。
中国药房 2025年第36卷第13期
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（收稿日期：2025-02-19 修回日期：2025-06-04）
（编辑：唐晓莲）
China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 13 · 1603 ·