Page 122 - 《中国药房》2025年11期
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丙戊酸（valproic acid，VPA）是一种广谱抗癫痫药，                酸血症、糖尿病、高血压、电解质紊乱、肝病、肾病、感染、
          通过增加脑内γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）              低蛋白血症）以及合并用药（使用碳青霉烯类抗生素、具
          水平等机制发挥抗癫痫和稳定情绪作用，可用于全面性                            有酶诱导作用的抗癫痫药、其他抗癫痫药、质子泵抑制
          癫痫、部分性癫痫及肌阵挛癫痫等多种类型的癫痫发作                            剂、组胺 H2受体拮抗剂、蛋白酶抑制剂、护肝药、抗精神
          及双相情感障碍等精神疾病的治疗                [1―3] 。但VPA体内代       病药）。本研究经西安国际医学中心医院伦理委员会批
                                                        [4]
          谢的个体差异较大，血药浓度与剂量呈非线性相关 。                            准（批准号：GJYX-KY-2024-032），在研究过程中采用的
          此外，VPA 的有效血药浓度范围较窄，当 VPA 血药浓度                       数据已完全删除患者隐私信息。
          低于 50 μg/mL 时可能导致临床治疗失败，而超过 100                     1.2 数据预处理与规范化
                                                    [5]
          μg/mL时患者出现不良反应的风险又会显著升高 。因                             （1）分类特征的数值化：将合并症和合并用药情况
          此，监测VPA的血药浓度对于提升临床用药的安全性和                           转换为二进制数值（“1”代表存在/使用，“0”代表不存在/
          有效性至关重要。                                            不使用）；同样地，将性别和给药途径也转换为二进制数
              VPA血药浓度通常通过血液生化检测，这需要对患                         值（“1”代表男性/静脉给药，“0”代表女性/口服给药）。
          者进行采血，并且其检测过程不仅耗时还需投入较高经
                                                                 （2）临床资料特征的缺失值填充：695 份数据样本
          济成本。因此，开发VPA血药浓度预测模型成为了近年
                                                              中，仅有285份样本的数据完整，临床资料特征的缺失比
                      [6]
          来的研究焦点 。传统的VPA药代动力学预测模型主要
                                                              例 具 体 为 ：身 高（29.74%），体 重（28.59%），CCR
                      [6]
                                [7]
                                                     [8]
          包括一室模型 、二室模型 、群体药代动力学模型 以及
                                                             （26.58%），Cr（15.8%），间接胆红素（19.54%），胱抑素 C
                                  [9]
          基于生理的药代动力学模型 4种。然而，由于药代动力
                                                             （16.09%） ，ALB （13.22%） ，ALT （11.21%） ，AST
          学的高度非线性和多因素影响，使得药代动力学预测模
                                                             （11.93%），白细胞计数（11.64%），血小板计数（11.64%），
          型的构建颇具挑战性。随着机器学习技术的发展，VPA
                                                              总胆红素（10.78%），日剂量（3.59%），年龄（0.14%）。本
          血药浓度预测建模成为可能，且国内外相关研究已经取
                                                              研究按照缺失值的常规填充步骤，采用中位数填充法对
          得了一定成果，如有研究者通过构建模型来预测癫痫患
                                                              缺失的临床资料特征进行填充。
                                                     [11]
                              [10]
          者转氨酶异常升高情况 、老年癫痫患者血药浓度 、儿
                                                                 （3）数值特征的归一化：对所有数值特征执行归一
          科抗癫痫血药浓度 以及精神类疾病患者血药浓度                        [13]
                           [12]
                                                              化处理。
          等。鉴于此，本研究回顾性采集了西安国际医学中心医
                                                              1.3 目标数据集的构建
          院的真实世界数据，构建了用于VPA血药浓度预测的三
                                                                 （1）三分类模型数据集：VPA 的有效血药浓度为
          分类和二分类模型并比较了其性能，旨在辅助临床制定
                                                              50～100 μg/mL。因此，本研究将 VPA 血药浓度作为目
          更精确的用药方案。
                                                              标变量结果，分为不足组（＜50 μg/mL，n＝278）、正常组
          1 资料与方法
                                                             （50～100 μg/mL，n＝377）和超限组（＞100 μg/mL，n＝
          1.1 研究对象与样本收集
                                                              40），构成三分类模型数据集。分别将不足组、正常组和
              收集 2022 年 11 月－2024 年 9 月在西安国际医学中
                                                              超限组内的样本取 80%，重新组合为训练集（n＝556），
          心医院服用 VPA 并接受血药浓度检测的患者的临床资
                                                              将各组剩余的 20% 样本重新组合为测试集（n＝139）。
          料。患者纳入标准如下：连续接受 VPA 治疗 4～5 个半
                                                              为避免因超限组样本数量较少引起的样本不均衡问题，
          衰期达到稳态血药浓度后，于下次给药前采血的患者。
          本研究共纳入 554 例门诊及住院患者（包括重症监护室                         本研究采用 SMOTE 算法（参数为 sampling_strategy＝
          患者），共计 841 份 VPA 血药浓度数据样本。排除 VPA                    'auto'）对训练集数据进行了增强。经数据增强处理后，
          血药浓度异常（低于 VPA 血药浓度检测下限）的数据样                         训练集内超限组和不足组的样本数量均扩增到训练集
          本28份和VPA给药途径不详的数据样本118份，最终获                         内正常组样本数量，即302例。
          得有效数据样本 695 份，涉及 480 例患者。根据文献报                         （2）二分类模型数据集：从 695 份 VPA 血药浓度样
          道及临床经验，本研究统计了患者临床资料的 32 个特                          本中移除超限组的40份样本数据，将目标变量简化为不
          征，共分为 5 大类，具体包括：基础信息（性别、年龄、身                        足组（＜50 μg/mL，n＝278）和正常组（50～100 μg/mL，
          高、体重），给药相关信息（给药途径、日剂量），实验室生                         n＝377），构成二分类模型的数据集。与三分类模型数
          化指标[白细胞计数、血小板计数、总胆红素、间接胆红                           据集的划分相似，正常组和不足组内的所有样本数据也
          素 、胱 抑 素 C、丙 氨 酸 转 氨 酶（alanine  transaminase，       按照 8∶2 的比例进行划分，并组合成训练集（n＝524）和
          ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、白          测试集（n＝131）。需要指出的是，二分类模型与三分类
          蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酐清除率             模型的数据集构建过程是相互独立的，相关样本数据是
         （creatinine clearance rate，CCR）]，合并症（高同型半胱氨          随机选取的（随机种子不同）。


          · 1400 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 11                            中国药房  2025年第36卷第11期
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