Page 109 - 《中国药房》2025年10期
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表2 奥沙利铂及氟尿嘧啶类药物导致心脏毒性的病例情况
          第一作者   性别 年龄/岁 癌种   风险因素    发生时间       心脏毒性临床表现                   血液异常结果                      怀疑药品
          Lampropoulos [7]  男  65  结肠癌  高血压  －   窦性心动过速，射血分数45%，心前ST段抬高（心肌梗死）  血钾2.78 mmol/L，肌酸激酶441 U/L，肌酸激酶同工酶30.8 ng/mL 卡培他滨
                  男  49  结肠癌  高血压、高血脂  －         窦性心动过速，ST段抬高               血清心肌损伤标志物正常                 卡培他滨
          Mcandrew [8]  女  34  直肠癌  －  化疗第1周期（第7天） 窦性心动过速伴非特异性ST段改变，左心室射血分数＜20% 高敏肌钙蛋白T 39 ng/L         卡培他滨
                  男  58  直肠癌  高血压     化疗第1周期（第2天） 左心室射血分数＜20%，无阻塞性冠状动脉疾病    高敏肌钙蛋白T 233 ng/L            卡培他滨
          Desai [9]  男  66  结肠癌  心力衰竭、高血  化疗第1周期（输液中） 心室颤动，ST段抬高，心脏骤停       脑钠肽370 pg/mL，肌钙蛋白Ⅰ1.42 ng/mL  氟尿嘧啶
                              压、心房颤动、静
                              脉血栓
          Balaji [10]  男  72  结肠癌  高血压  化疗第1周期后  ST段升高（心肌梗死），冠状动脉痉挛         高敏肌钙蛋白110 ng/L              氟尿嘧啶
          Thomesen [11]  男  45  胰腺神经内 －  化疗第1周期（第7天） 冠状动脉痉挛，急性T波高尖；ST段升高    高敏肌钙蛋白T17.8 ng/L            卡培他滨
                        分泌肿瘤
          Hayasaka [12]  女  39  结肠癌  －  化疗第3周期后  QT间期延长，心室颤动，心脏骤停           血钾3.9 mmol/L，血钙 8.8 mg/dL   卡培他滨
          Gurzu [13]  女  36  壶腹腺癌  －  化疗第5周期后    轻度窦性心动过速，T波倒置，严重弥漫性心肌纤维化   血红蛋白10 g/dL，血小板114 000 μL ，总胆红素6.26 mg/dL，乳 奥沙利铂、
                                                                                            －1
                                                                            酸脱氢酶484 U/L，天冬氨酸转氨酶56 U/L，丙氨酸转氨酶40 U/L 卡培他滨
          Gondal [14]  女  45  胃癌  －   化疗第1周期后    窦性心动过速，非特异性T波异常，QT延长，射血分数10%～ 血钾3.1 mmol/L，肌钙蛋白0.46 ng/mL，肌酐1.74 mg/mL，天冬氨 奥沙利铂、
                                                 15%                        酸转氨酶2 990 U/L，丙氨酸转氨酶1 567 U/L  卡培他滨
            “－”：表示未报道。
          利铂、卡培他滨及其代谢物泵出细胞受阻，药物排泄减                           谷胱甘肽与化疗药物、致癌物等多种外来物结合，进行
          慢，而发生排泄延迟是导致该例患者发生严重不良反应                           代谢解毒。一项应用奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物的研
          的原因之一。                                             究显示，GSTP1 AG 型和 GG 型患者较 AA 型更易发生
              MTHFR是甲硫氨酸-叶酸代谢系统中的关键酶，维                       2～3 级全身不良反应，原因可能是 GSTP1 A105G 由 A
          持叶酸的正常代谢，能催化5，10-亚甲基四氢叶酸（5，10-                     到 G 的改变导致了编码氨基酸的改变、蛋白功能性下
          MTHF）转化为具有生物学功能的 5-甲基四氢叶酸。氟                        降，使得药物代谢排毒的能力下降，进而导致毒副作用
                                                                 [25]
          尿 嘧 啶 类 药 物 转 化 成 5- 氟 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 酸（5-          增强 。多项研究显示，GSTP1 A105G多态性与化疗药
          FdUMP），从而抑制胸苷酸合酶（thymidylate synthase，             物毒性相关     [26―27] 。文献报道，GSTP1 A105G基因突变导
                                                                                                 [28]
          TS）的活性，阻止尿嘧啶脱氧核苷酸甲基化为胸腺嘧啶                          致心力衰竭和冠状动脉疾病的风险增加 。本文所报
          脱 氧 核 苷 酸 ，从 而 抑 制 肿 瘤 生 长 。 而 5-FdUMP 在           道患者存在GSTP1 A105G AG杂合突变，使其酶活性降
          MTHFR 作用下才能与 TS 形成稳定的共价复合物发挥                       低，导致对奥沙利铂、卡培他滨及其代谢产物的解毒能
                    [20]
          抗肿瘤活性 。MTHFR C677T 或 A1298C 杂合突变使                  力下降，毒副作用增强。
          MTHFR酶活性降低，从而导致细胞内 5，10-MTHF浓度                     3.2 奥沙利铂、卡培他滨导致心脏毒性的作用机制
          升高，增强 5，10-MTHF/5-FdUMP/TS 复合物的稳定性，                    奥沙利铂、卡培他滨为结直肠癌常用治疗药物，具
                                           [21]
          增 加 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 毒 性 的 风 险 。 研 究 表 明 ，            有良好的安全性和有效性，其常见不良反应包括骨髓抑
          MTHFR A1298C 基因突变使其酶活性丧失 30%～50%，                  制、神经毒性、胃肠道毒性等，但严重心脏毒性罕见，其
          使叶酸代谢障碍，从而影响内皮细胞稳态，增加心血管                           导致心脏毒性的确切机制尚不明确。文献报道，冠状动
                    [22]
          疾病的风险 。本文所报道患者存在 MTHFR A1298C                      脉痉挛使血管平滑肌细胞收缩导致血液流动受阻，引起
          AC 杂合突变，可使 MTHFR 酶活性降低，从而增加氟尿                      心肌缺血，是氟尿嘧啶类药物引起心脏毒性的作用机制
          嘧啶类药物毒性，可能是引起患者出现严重不良反应的                           之一 。卡培他滨代谢物对心肌的直接毒性以及心脏
                                                                 [29]
          原因之一。                                              内膜上皮的直接损伤可导致血栓形成 。卡培他滨是
                                                                                               [30]
              二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，       已知具有心脏毒性的药物之一，ABCB1、MTHFR、DPYD
          DPD）是氟尿嘧啶代谢的限速酶。在正常情况下，                            突变也是氟尿嘧啶类药物心脏毒性的潜在机制。
          80%～85% 的氟尿嘧啶通过 DPD 转化为无活性的代谢                          奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，主要通过抑制癌
          产物，从而促进氟尿嘧啶在体内的清除 。DPYD 突变                         细胞内的 DNA 合成来发挥细胞毒性作用，导致细胞凋
                                            [23]
          可导致DPD活性降低或缺乏，使氟尿嘧啶在体内的代谢                          亡。奥沙利铂致心脏毒性的数据有限，但研究显示，
                                                                                            [31]
          受阻，导致药物蓄积，进而增加氟尿嘧啶的毒性反应发                           ABCB1基因突变增加铂类药物毒性 。文献报道，奥沙
                                                                                                 [5]
          生风险。研究显示，DPYD*2突变可导致严重腹泻、骨髓                        利铂能够引起急性 ST 段抬高型心肌梗死 以及Ⅲ度房
                                                                       [6]
          抑 制 和 神 经 毒 性 ，DPYD*9 突 变 可 诱 发 严 重 腹 泻 ，          室传导阻滞 ，其作用机制可能是奥沙利铂通过兴奋Na                      +
          DPYD*6 突变与胃肠道及血液学毒性发生率升高相                          通道或通过炎症介质引起冠状动脉痉挛所致。研究显
            [24]
          关 。而本文所报道患者 DPYD*2、*6、*9 均未发现突                     示，奥沙利铂累积剂量是导致心脏毒性发生最重要的危
          变，因此，未发现该患者存在氟尿嘧啶代谢障碍的证据。                          险因素。奥沙利铂还可引起心脏能量代谢的变化，可能
              GSTP1是体内生物转化最重要的Ⅱ相代谢酶，催化                       与奥沙利铂的血液学毒性导致红细胞减少、氧气输送降


          中国药房  2025年第36卷第10期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 10    · 1251 ·
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