Page 92 - 《中国药房》2025年8期
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2.3.2 多因素分析                                        （3.28，6.96）ng/mL。同时，本研究不良反应分析结果显
              对单因素分析差异有统计学意义的指标进一步进                           示，Ⅲ、Ⅳ组患儿总不良反应发生率显著高于Ⅰ、Ⅱ组
          行多元线性回归分析。结果显示，回归方程为 y＝                            （P＜0.05），而Ⅰ、Ⅱ组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
          107.328－35.175x1+19.393x2 （F＝15.185，P＜0.001），BMI    这表明他克莫司治疗HSPN患儿时，血药浓度参考范围
          和CYP3A5基因型是他克莫司血药浓度的影响因素（P＜                         并不需要达到指南推荐的 5～10 ng/mL           [3，22] ，建议临床在
          0.05）。结果见表3。                                        应用他克莫司治疗儿童 HSPN 时参考范围可降至 3～5
          表3 他克莫司血药浓度影响因素的多元线性回归分析                            ng/mL。
               结果                                             3.2 HSPN患儿他克莫司血药浓度影响因素分析
                        非标准化系数                                    国内外对他克莫司治疗 HSPN 患儿的血药浓度影
           变量                       标准化系数     t      P
                      B      标准差                              响因素的相关研究数量较少，Zhang 等 评估他克莫司
                                                                                               [23]
           CYP3A5基因型  －35.175  7.590  －0.418  －4.634  ＜0.001
           BMI        19.393  7.818   0.224   2.481  ＜0.05    治疗 HSPN 患儿的有效性和安全性，并探索 CYP3A5 基
                                                              因型对其血药浓度的影响，但对于其他影响因素并未探
          3 讨论
                                                              索。本研究以他克莫司血药浓度为因变量，以性别、年
              目前，基于临床经验和作用机制，我国越来越多的
                                                              龄、BMI、CYP3A5 基因型、肝肾功能和合并用药为自变
          医院推广使用他克莫司治疗HSPN患儿，但国内外有关
                                                              量，通过单因素分析和多元线性回归分析结果显示，
          他克莫司治疗HSPN患儿的研究主要集中于临床疗效，
                                                              BMI和CYP3A5基因型是他克莫司血药浓度的影响因素
          对于 HSPN 患儿有关他克莫司血药浓度的研究报道较
                                                             （P＜0.05）。
            [18]
          少 。本研究初步探讨了HSPN患儿他克莫司的血药浓
                                                              3.2.1 CYP3A5基因多态性的影响
          度参考范围，并分析了HSPN患儿他克莫司血药浓度的
                                                                  目前国内外关于CYP3A5基因多态性对他克莫司血
          影响因素。
          3.1 HSPN患儿他克莫司血药浓度参考范围分析                            药浓度影响的研究主要集中在器官移植患者或肾病综
                                                              合征患者上，对HSPN患者，尤其是HSPN儿童患者的报
              2013年有文献报道，他克莫司血药浓度＜5 ng/mL同
                                                              道较少。一项研究回顾性分析了他克莫司治疗肾移植
          样有效，且长期小剂量应用他克莫司反而是一种安全有
          效的治疗方法 。因此，2016－2020 年的研究中他克                        患者的疗效以及与 CYP3A5 基因遗传变异的相关性，结
                       [19]
          莫司的治疗浓度也逐渐下调，从 5～10 ng/mL 到 5～                      果显示，在亚洲、欧洲人群中，CYP3A5 AA基因型组患者
                                                  [14]
                 [15]
                                  [20]
          7 ng/mL ，甚至2～7 ng/mL 。但大多数研究是将他克                    移植后任何时期的他克莫司浓度/剂量比均显著低于
          莫司的目标谷浓度直接设定为某个范围，并没有进一步                            CYP3A5 GG 基因型组，他克莫司浓度/剂量比的变异与
                                                                                            [24]
          探讨浓度与疗效及不良反应之间的相关性，更没有细化                            患者的 CYP3A5 遗传变异显著相关 。关于 CYP3A5 基
          到对 HSPN 患儿的血药浓度参考范围进行精准的研究                          因多态性对肾移植患者他克莫司剂量、血药浓度影响的
          确认。                                                 研究发现，携带 CYP3A5 GA 基因型和 CYP3A5 AA 基因
              本课题组研究发现，他克莫司血药浓度是临床疗效                          型的患者需将他克莫司剂量调整至0.20、0.30 mg/（kg·d）
          的影响因素（P＜0.01）。因此，以患儿临床疗效为因变                         才能达到与剂量为 0.10 mg/（kg·d）的 CYP3A5 GG 基因
                                                                                         [25]
          量，他克莫司血药浓度为自变量构建预测临床疗效的                             型患者相同的目标血药浓度 。本研究结果显示，
          ROC曲线，结果表明，ROC曲线的AUC为0.723（95%CI                    CYP3A5 GG 基因型 HSPN 患儿的他克莫司血药浓度也
          为 0.596～0.850，P＜0.01），具有诊断价值；此时对应的                  显著高于 CYP3A5 GA、AA 基因型患儿，CYP3A5 GG 基
          有效临界值为2.19 ng/mL。为了进一步确认他克莫司血                       因型 HSPN 患儿的药物浓度是 CYP3A5 GA、AA 基因型
          药浓度参考范围，本课题结合 ROC 曲线分析结果和文                          患儿药物浓度的1.71～2.74倍；相较于CYP3A5 GG基因
          献报道的范围，将患儿分为4个浓度组。通过比较他克                            型患儿，对于CYP3A5 AA、GA基因型患儿可以将药物暴
          莫司治疗 HSPN 患儿 6 个月后不同浓度组间的疗效发                        露量降低。因此，建议临床在应用他克莫司治疗 HSPN
          现，Ⅰ组（＜3 ng/mL）获得良好结果（包括完全缓解和部                       患儿时，可对患儿CYP3A5基因多态性进行检测，依据检
                                                              测结果对他克莫司剂量进行确定，进而指导个体化
          分缓解）的患儿比例显著低于Ⅱ组（3～＜5 ng/mL）、Ⅲ
                                                      [21]
          组（5～＜10 ng/mL）和Ⅳ组（≥10 ng/mL）。Chen 等 调               用药。
          查了他克莫司联合低剂量皮质类固醇在 76 例激素耐药                          3.2.2 BMI的影响
                                                                           [26]
          型肾病综合征患儿中的疗效和安全性，发现缓解率与他                                Khamlek等 对他克莫司在儿科实体器官移植受者
          克莫司浓度显著相关（当平均谷浓度值＜3.00 ng/mL时，                      中的群体药代动力学模型进行系统评价，结果显示，体
          不能缓解），与本研究结果一致；不同的是，该研究显示                           重为他克莫司清除率的重要预测因子。肾病综合征患
          缓解期儿童的平均谷浓度为（6.3±1.4）ng/mL，而本研究                     儿的群体药代动力学研究也证明，体重与他克莫司的清
          监测结果显示，有效组患儿血药浓度的中位数为 4.37                          除率呈正相关，随着体重的增加需要更高的体重归一化


          · 978 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 8                               中国药房  2025年第36卷第8期
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