Page 134 - 《中国药房》2025年2期

进展，旨在为药物安全性管理和临床治疗提供科学 多黏菌素
依据。
血管
1 多黏菌素相关AKI的发生机制 PEPT2 OCTN2
非活化 活化
多黏菌素相关AKI一般表现为急性肾小管损伤，其 megalin megalin
（+） 多黏菌素 SOD2↓
eNOS↓
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中近端小管的急性坏死是关键病理环节 。多黏菌素相 GSH↓
细胞周期阻滞
关AKI的具体发生机制尚未被完全阐明，但现有研究显 （ + ） ROS↑
内质网应激
示，多黏菌素可能通过两大途径导致肾小管损伤：一是 （+）
细胞色素C↑ GSDMD pro-IL-1β
该药可直接作用于肾小管上皮细胞，破坏细胞膜的完整 （+） caspase-1 早期小体
caspase-9
N-GSDMD IL-1β
性；二是该药可诱发肾小管细胞内氧化应激及级联反 caspase-3
凋亡 坏死 炎症
应，进一步诱导细胞凋亡，最终导致肾组织损伤。 晚期小体 溶酶体
1.1 多黏菌素的直接作用
多黏菌素是一种阳离子化合物，该药独特的D-氨基
酸和脂肪酸结构能使其直接黏附于肾小管细胞磷脂膜 氧化应激 凋亡
肾小管
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上，显著增加细胞膜的通透性 。这一过程可导致肾小
管上皮细胞发生肿胀和裂解，并可破坏线粒体功能及诱 PEPT2：寡肽转运蛋白2；OCTN2：有机阳离子转运蛋白N2；mega‐
发内质网应激，进一步触发细胞凋亡级联反应 。多黏 lin：巨蛋白；IL-1β：白细胞介素1β；pro-IL-1β：白细胞介素1β前体；
[6]
GSDMD：消皮素D；N-GSDMD：氮端消皮素。
菌素的这一化学结构特性被认为是导致肾小管上皮细
图1 多黏菌素相关AKI发生机制示意图
胞损伤的重要起点。随后，该药还能通过与肾小管转运
中 性 粒 细 胞 明 胶 酶 相 关 脂 质 运 载 蛋 白（neutrophil
蛋白（如寡肽转运蛋白2、有机阳离子转运蛋白N2）及受
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体的高效结合来促进药物在细胞内的积累 ，从而进一 gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、骨 桥 蛋 白 、微
RNA、β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）和外泌体
步加剧肾小管细胞的氧化应激及细胞凋亡过程。
1.2 氧化应激及其级联反应 等。其中，与多黏菌素相关AKI有关的新型生物标志物
多黏菌素的持续高浓度暴露会显著提高肾小管上 主要有 CysC、KIM-1、NGAL、NAG、β2M、α-GST 和外泌
皮细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，并 体等。
抑制抗氧化剂[如超氧化物歧化酶 2（superoxide dismu- 2.1 CysC
tase 2，SOD2）、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric CysC 是一种分子量约为 13 kDa 的非糖基化蛋
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oxide synthase，eNOS）及谷胱甘肽（glutathione，GSH）]的 白 ，由有核细胞持续产生，通过肾小球自由滤过，并在
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活性，加剧细胞内氧化应激 。这种氧化应激损伤可 近端小管被完全重吸收和降解，通常不会出现在尿液
通过诱导线粒体释放细胞色素 C，激活胱天蛋白酶 9 中，因此血清中的 CysC 水平能够反映肾小球的滤过功
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（caspase-9）和 caspase-3，从而启动凋亡通路 ；同时， 能 。由于CysC以几乎恒定的速率产生，其检测结果不
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ROS还可通过激活并释放炎症小体来引发炎症反应，从 受患者体型、年龄及肌肉质量等因素的影响，因而在多
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而导致细胞坏死 。 种临床场景下均表现出了较高的敏感性 。多项临床
综上所述，多黏菌素相关AKI的机制可归纳为其直 研究探讨了CysC在多黏菌素相关AKI早期预测中的潜
接作用和其所引发的氧化应激及级联反应。这两种途 力：一项研究招募了32例没有肾病史的成年患者，在使
径最终可通过诱发细胞凋亡及炎症反应，导致肾小管上 用多黏菌素治疗5 d后，有6例患者（18.8%）发生了多黏
皮细胞损伤和组织损害（图1）。 菌 素 相 关 AKI（SCr 升 高 ≥0.3 mg/dL），有 15 例 患 者
2 早期预测多黏菌素相关AKI的新型生物标志物 （46.9%）在给药 5 d 后 CysC 水平升高了至少 10%；进一
尽管目前已有多种与 AKI 相关的生物标志物得到 步分析显示，与 SCr 相比，CysC 在多黏菌素相关 AKI 的
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了确认，并在临床研究中用于辅助早期诊断，但在 AKI 早期预测中更具敏感性 。Ordooei等 的研究指出，在
进展至严重肾功能不全阶段之前，临床对其进行早期识 接受多黏菌素治疗的患者中，CysC水平在治疗第1天就
别和精准检测的需求仍未得到充分满足 。近年来，研 已经显著升高，而 SCr 的变化直到第 3 天才出现。这一
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究人员发现了多种新型生物标志物，包括：胱抑素 C 结果表明，CysC 可能更适合用于多黏菌素相关 AKI 的
（cystatin C，CysC）、肾 损 伤 分 子 1（kidney injury mo- 早期预测。CysC预测药物性肾损伤的受试者操作特征
lecule-1，KIM-1）、簇蛋白、微量白蛋白、三叶因子3、α-谷 （receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area
胱甘肽S-转移酶（α-glutathione S-transferase，α-GST）、N- under the curve，AUC）为 0.75～0.90，进一步证明了其在
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乙酰-β-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）、 药物性肾损伤中良好的诊断性能 。目前，CysC已实现

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