Page 128 - 《中国药房》2025年2期
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的作用，并对中药调控 NLRP3 炎症小体干预 CIRI 的研 研究指出，CIRI 可通过 TLR4/NF-κB 信号通路来诱导
究进展进行综述，以期为CIRI的临床治疗提供参考。 NLRP3 炎症小体活化，介导巨噬细胞/小胶质细胞发生
1 NLRP3炎症小体在CIRI发生发展中的作用 M1表型极化，增加促炎因子的分泌，从而加剧CIRI炎症
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1.1 NLRP3炎症小体概述 反应 。
CIRI 病理机制复杂，其中神经炎症反应是 CIRI 诱 1.2.4 破坏血脑屏障
导致病级联反应的关键。NLRP3 炎症小体是一种多蛋 保持血脑屏障的完整性对于维持正常的大脑活动
白复合物，在多种病原体相关分子模式和损伤相关分子 至关重要，而内皮细胞在维持血脑屏障完整性方面起着
模式诱导下可激活多种靶蛋白，如病原体相关分子模式 重要作用。在 CIRI 发生期间，小胶质细胞中的 NLRP3
可促进 NLRP3 炎症小体的组装并激活胱天蛋白酶 1 炎症小体活化，可促进邻近神经元和内皮细胞中的
（caspase-1），从而催化前白细胞介素 1β（pro-interleukin- NLRP3 炎症小体活化，从而释放促炎因子，破坏血脑屏
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1β，pro-IL-1β）转化为 IL-1β；损伤相关分子模式可激活 障的完整性，增加血脑屏障的通透性 。此外，炎症细
Toll 样 受 体（Toll-like receptors，TLRs）/核 因 子 κB 胞可促进基质金属蛋白酶的释放，从而进一步破坏血脑
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（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路，促进 NLRP3 炎症 屏障并加重CIRI引起的脑水肿 。研究表明，紧密连接
小体和 IL-18 蛋白表达，还可通过调控上下游因子活性 蛋白与血脑屏障的完整性密切相关，NLRP3炎症小体可
来促进多种炎症级联反应，从而影响 CIRI 的发生发 降低紧密连接蛋白的表达并增加内皮细胞的通透性，从
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展 。CIRI 发生后，NLRP3 炎症小体被激活，可释放出 而破坏血脑屏障的完整性，加重 CIRI 。因此，抑制
大量促炎因子引发神经炎症反应，从而活化巨噬细胞和 NLRP3 炎症小体活性可改善缺血相关血脑屏障的渗透
小胶质细胞，导致细胞焦亡和血脑屏障受损，进而引发 性和完整性。
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神经功能障碍，加剧脑组织损伤 。 1.2.5 影响血管新生和神经发生
1.2 NLRP3炎症小体与CIRI的关系 血管新生和神经发生对大脑功能的恢复至关重要，
1.2.1 诱导细胞焦亡 血管新生可为神经发生提供有利条件，两者相互促进以
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细胞焦亡会放大炎症反应信号，加重脑组织损伤， 恢复大脑生理功能 。CIRI 可刺激 NLRP3 炎症小体活
促 进 CIRI 进 展 。 CIRI 可 诱 发 体 内 炎 症 反 应 ，促 使 化，诱导IL-1β和caspase-1产生，从而引发炎症反应和细
NLRP3 炎 症 小 体 触 发 由 消 皮 素 D（gasdermin D， 胞焦亡，进而加剧脑损伤并降低半影区微血管密度和脑
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GSDMD）执行的 caspase-1 炎症级联反应，释放炎症因 血流量，抑制血管新生和神经发生 。CIRI 发生后，海
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子，从而诱导细胞焦亡 。CIRI 发生后，NLRP3 炎症小 马 CA1 区中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和线
体首先在小胶质细胞中表达，继而驱动促炎过程并诱导 粒体过度积累，从而诱导NLRP3炎症小体活化，促进裂
细胞焦亡；此外，神经元、星形胶质细胞、内皮细胞也可 解的 IL-1β 和钙离子接头蛋白 1 表达，并破坏小胶质细
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表达NLRP3炎症小体；在CIRI晚期，NLRP3炎症小体主 胞和星形胶质细胞的超微结构，进而影响神经发生 。
要聚集于神经元，长期脑内缺血缺氧可促使神经元发生 2 中药调控NLRP3炎症小体干预CIRI
焦亡，并释放大量炎症因子，最终加重CIRI [12―13] 。 2.1 中药单体
1.2.2 引起神经炎症反应 2.1.1 黄酮类化合物
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神经炎症广泛参与缺血性脑卒中的病理生理过程， Zheng等 采用大脑中动脉闭塞/再灌注（middle ce‐
NLRP3 炎症小体可通过产生促炎因子或细胞毒性物质 rebral artery occlusion-reperfusion，MCAO/R）法建立大
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来影响神经功能 。在 CIRI 早期，神经元中的 NLRP3 鼠 CIRI 模型，发现黄芩苷可通过抑制 CIRI 大鼠脑组织
炎症小体会迅速诱导并驱动炎症反应，引发血管闭塞和 中 NLRP3 炎症小体活性，下调凋亡相关斑点样蛋白
再灌注期的炎症级联反应，导致神经血管损伤、血脑屏 （apoptosis-associated speck-like protein containing a
障受损 [15―16] 。 CARD，ASC）、caspase-1、IL-1β、IL-18 的表达，促进缺氧
1.2.3 促进巨噬细胞/小胶质细胞极化 缺血区神经元存活，从而改善 CIRI 大鼠的神经功能缺
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巨噬细胞/小胶质细胞极化在CIRI致炎症反应的发 损。Guo等 研究发现，红花黄色素可通过干预NLRP3
生过程中具有重要作用，当巨噬细胞/小胶质细胞极化为 炎症小体上游激活因子 NF-κB 的表达，下调 CIRI 大鼠
M1表型时，其可过度表达炎症因子等，从而导致神经毒 血清中肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-
性；当巨噬细胞/小胶质细胞极化为 M2 表型时，其可释 α）、IL-1β和IL-6的表达，并增强大脑皮层中微管相关蛋
放抗炎因子等，从而保护神经功能；CIRI发生时，NLRP3 白 2 的免疫活性，减轻炎症和铁蛋白沉积，从而改善
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炎症小体可促进巨噬细胞/小胶质细胞发生 M1 表型极 CIRI。Yu 等 研究发现，刺芒柄花素可通过抑制 Janus
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化，释放 IL-1β、IL-18 等促炎因子，进而加重脑损伤 。 激酶2/信号转导及转录活化因子3（Janus kinase 2/signal
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