Page 123 - 《中国药房》2025年2期
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（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）治                           究，纳入了EGFR基因突变且接受第一代EGFR-TKIs类
          疗 后 的 效 果 进 行 了 评 估 。 该 研 究 共 纳 入 了                药物治疗后进展的患者，给予替西木单抗+吉非替尼联
          CHECKMATE 057、KEYNOTE-010 和 POPLAR 3 项研            合治疗后，72% 的患者被评估为疾病稳定（stable di-
          究，结果显示，在 OS 方面，EGFR 基因突变型患者接受                      sease，SD）、完全缓解（complete response，CR）或部分缓
                                    [18]
          ICIs 治疗的效果不如多西他赛 。以上研究结果表明，                        解（partial  response，PR），mPFS 为 2.2 个 月（95%CI 为
          对于 EGFR-TKIs 耐药的 EGFR 基因突变型 NSCLC 患                1.8～4.2），但Ⅲ级不良事件的发生率为 81%，主要表现
          者，ICIs单药治疗的效果并不优于化疗。                               为腹泻（30%）和肝酶升高（15%），该研究因药物毒性中
              虽然以上研究提示，ICIs单药治疗EGFR-TKIs耐药                   止了对这种组合治疗方案的进一步评价 。以上研究
                                                                                                 [25]
          的EGFR基因突变型NSCLC患者的疗效不甚理想，但来                        表明，对于EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者，从作用机制
          自ATLANTIC、BIRCH等研究的数据却并不支持上述观                      上看，ICIs+EGFR-TKIs 联合方案是可行的，但鉴于联合
          点。ATLANTIC 研究探讨了度伐利尤单抗治疗 EGFR-                     治疗的潜在毒性，遂不建议应用于临床。
          TKIs 耐药 NSCLC 患者的效果，结果显示，EGFR 突变阳                  3.2 ICIs+化疗
          性/ALK 突变阳性和 PD-L1 肿瘤细胞表达≥25% 的患者                       一项Ⅱ期临床研究（NCT03513666）纳入了一线
          的 ORR 为 12.2%，中位 OS（median OS，mOS）为 13.3 个         EGFR-TKIs 治疗失败且未携带 T790M 突变等位基因的
            [19]
          月 。BIRCH研究是一项针对NSCLC患者的Ⅱ期临床                        患者，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗的 ORR 为 50%
          试验，评估了阿替利珠单抗用于EGFR-TKIs耐药患者的                      （95%CI 为 33.8%～66.2%），DCR 为 87.5%（95%CI 为
                                                                                                       [26]
          疗效，结果显示，无论患者是否发生EGFR基因突变，其                         73.2%～95.8%），mPFS、mOS 分别为 7、23.5 个月 。另
          均可获得一定的治疗获益，尤其是 PD-L1 高表达的                         一项特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂用于 EGFR-TKIs
                                           [20]
          EGFR 基因突变患者，其 ORR 可达 31% 。一项基于随                    治疗失败的 EGFR 基因突变型 NSCLC 患者的Ⅱ期临床
          机对照试验的荟萃分析评估了帕博利珠单抗用于                              研究结果显示，在纳入的 40 例患者中，50% 的患者达到
          EGFR-TKIs耐药且PD-L1突变阳性的晚期NSCLC患者                    PR，15% 的 患 者 达 到 SD，ORR、DCR 分 别 为 50%、
          的疗效，也得出了类似的结论，即帕博利珠单抗的治疗                           87.5%，mPFS 为 7.0 个月，其中 PD-L1 突变阳性患者的
                           [21]
                                                                              [27]
          效果优于多西他赛 。以上数据表明，ICIs 单药治疗                         mPFS 达到 8.2 个月 。以上结果表明，ICIs 联合化疗用
          EGFR-TKIs 耐药 NSCLC 患者的效果并不明确，其效果                   于EGFR-TKIs耐药NSCLC患者具有一定的疗效。
          可能与患者体内 PD-L1 的表达水平有关，PD-L1 高表达                        然而，CHECKMATE 722 Ⅲ期临床试验纳入了经
          的 EGFR-TKIs 耐药患者更有可能从 ICIs 单药治疗中获                  EGFR-TKIs 治疗后进展的 EGFR 基因突变型 NSCLC 患
            [22]
          益 。由此可见，临床可尝试应用 ICIs 单药治疗 EGFR-                    者，比较了纳武利尤单抗联合化疗与单一化疗的疗效，
          TKIs 耐药 NSCLC 患者，但仍需寻找其他相关的生物学                     结果显示，纳武利尤单抗联合组和化疗组患者的 mPFS
          标志物来筛选获益人群。                                        分别为 5.4、5.6 个月（HR＝0.75，95%CI 为 0.56～1.00，
          3 EGFR-TKIs耐药患者的ICIs联合治疗策略                         P＝0.052 8），mOS 分别为 19.4、15.9 个月，ORR 分别为
          3.1 ICIs+EGFR-TKIs                                 31.3%、26.7%，中位缓解持续时间（median duration of re‐
              EGFR基因突变可通过激活EGFR信号通路来上调                       sponse，mDOR）分别为6.7、5.6个月，Ⅲ/Ⅳ级不良事件发
                                                                                   [28]
          PD-L1 的表达并促进肿瘤细胞免疫逃逸，提示 ICIs 与                     生率分别为 44.7%、29.4% 。KEYNOTE-789 Ⅲ期临床
          EGFR-TKIs 的联合方案可能是 EGFR-TKIs 耐药患者临                 研究比较了帕博利珠单抗联合化疗与单一化疗用于
                          [3]
          床治疗的理想选择 。一项研究评价了纳武利尤单抗联                           EGFR-TKIs 耐药 EGFR 基因突变型 NSCLC 患者的疗
          合厄洛替尼治疗 EGFR-TKIs 耐药的 EGFR 基因突变型                   效，结果显示，帕博利珠单抗联合组和化疗组患者的
          NSCLC 患者的效果，结果显示，经联合方案治疗后，患                        mPFS 分别为 5.6、5.5 个月，mOS 分别为 15.9、14.7 个月，
          者的 ORR 为 15%，反应持续时间长达 38.2 个月，但有                   意向治疗人群的 ORR 分别为 29%（95%CI 为 23.4%～
          20%的患者发生了Ⅲ级不良事件 。TATTON试验（Ⅰb                       35.1%）和 27.1%（95%CI 为 21.7%～33.1%），mDOR 分别
                                      [23]
          期试验）结果显示，对于既往接受过 EGFR-TKIs 治疗的                     为 6.3、5.6 个月，Ⅲ级及以上不良事件发生率分别为
                                                                        [29]
          EGFR基因突变型晚期NSCLC患者，度伐利尤单抗联合                        44.1%、39.4% 。由此可见，与单一化疗相比，ICIs 联合
          奥希替尼治疗的ORR为43%（95%CI为23%～66%），但                    化疗在改善 EGFR-TKIs 耐药 EGFR 基因突变型 NSCLC
          超过 20% 的患者发生了不良事件，主要表现为皮疹、呕                        患者OS、ORR、DOR方面，并未表现出明显优势。
          吐、腹泻等，且因部分患者出现间质性肺炎最后中止了                               以上研究表明，ICIs联合化疗用于EGFR-TKIs治疗
                            [24]
          该研究的进一步评价 。GEFTREM是一项Ⅰ期临床研                         失败NSCLC患者的疗效存在争议。该联合方案可使部

          中国药房  2025年第36卷第2期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 2    · 241 ·
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