Page 124 - 《中国药房》2025年2期
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分 EGFR-TKIs 耐药患者获益，但 CHECKMATE 722、                 性的临床研究，其纳入了既往经EGFR-TKIs治疗失败的
          KEYNOTE-789临床研究并不支持上述结果。针对这种                        EGFR 基因突变型 NSCLC 患者，但具体结果尚未公布。
          差异，研究者可能需要探索更多的疗效预测标志物，并                            就 目 前 研 究 而 言 ，对 于 EGFR-TKIs 耐 药 患 者 ，将 抗
          筛选出 ICIs 联合化疗方案的潜在获益人群。就目前而                         VEGF药物添加至ICIs+化疗方案中是一种合理的方式，
          言，EGFR-TKIs 耐药 EGFR 基因突变型 NSCLC 患者应                 且联合方案的不良事件发生率与单一化疗相当。
          极为谨慎地使用ICIs联合化疗方案。                                  4 EGFR-TKIs耐药患者的ICIs新药治疗策略
          3.3 ICIs+抗血管内皮生长因子药物                                    根据免疫治疗的基本原理，克服当前ICIs低效的方
              抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth           式就是靶向其他 ICs 。除上文所提到的 ICIs 外，还有
                                                                               [36]
          factor，VEGF）药物单用对比联合 ICIs 用于 EGFR-TKIs              一批处于临床试验阶段的ICIs新药，例如LAG3抑制剂、
          耐药 EGFR 基因突变型 NSCLC 患者的回顾性研究结果                      T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3（T cell immuno‐
          显示，与抗 VEGF 药物单用相比，接受抗 VEGF 药物+                      globulin and mucin-3，TIM-3）抑制剂、T细胞免疫球蛋白
          ICIs 联合治疗的患者的 mPFS 更长，但不良事件发生率                      和 ITIM 结构域蛋白（T cell immunoreceptor with immu‐
              [30]
          更高 。另一项回顾性研究纳入了 EGFR-TKIs 治疗失                       noglobulin and ITIM domains，TIGIT）抑制剂等。其中，
          败的EGFR基因突变型NSCLC患者，探讨了ICIs单药对                       LAG3 是仅次于 PD-1 和 CTLA-4 的最有前途的 ICs 。
                                                                                                           [37]
          比 ICIs 联合抗 VEGF 药物治疗的临床效果，结果显示，                     EGFR-TKIs耐药发生后，患者TME发生改变，包括但不
          与 ICIs 单药相比，ICIs 联合抗 VEGF 药物治疗可显著延                  限于一种 ICs 的改变（如 PD-L1 和 LAG3 上调）。LAG3
          长 患 者 的 PFS（HR＝0.41，95%CI 为 0.23～0.73，P＝            与其配体纤维蛋白原样蛋白1（fibrinogen-like protein 1，
          0.002）、OS（HR＝0.41，95%CI 为 0.19～0.87，P＝0.02），        FGL1）的相互作用可影响 TME，包括增加免疫细胞浸
                                           [31]
          并可显著提高患者的 ORR（P＝0.031） 。有研究纳入                       润、促进细胞因子（白细胞介素12和肿瘤坏死因子α）分
                                                                             [37]
          了既往经 EGFR-TKIs 治疗失败的 NSCLC 患者，评价了                   泌、诱导肿瘤进展 。这为新型ICIs治疗EGFR-TKIs耐
          ICIs联合抗VEGF药物（安罗替尼）对比ICIs单药治疗的                      药NSCLC患者奠定了基础。然而，目前LAG3抑制剂用
          疗效，结果显示，接受 ICIs 联合抗 VEGF 药物治疗的患                     于既往经EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者的临床研
                                                    [32]
          者 的 ORR、DCR、mPFS 均 优 于 ICIs 单 药 治 疗 。 抗             究较少，已开展的评估该制剂疗效的NCT02750514临床
          VEGF 药物可以激活机体免疫系统，其免疫疗法也可以                          试验的结果尚未公布。但已有研究发现，FGL1和LAG3
                                                                                                        [38]
                      [22]
          对抗血管生成 。以上研究表明，ICIs 联合抗 VEGF 药                      表达增高与 NSCLC 患者较差的 5 年生存期相关 。此
          物治疗EGFR-TKIs耐药NSCLC患者具有协同增效的作                       外，针对 TIM-3 抑制剂和 TIGIT 抑制剂的研究仍处于临
                                                                                                    [39]
          用，但可能会增加不良事件发生率。                                    床前阶段，但已显示出一定的抗NSCLC活性 。
          3.4 ICIs+化疗+抗VEGF药物                                 5 结语
              ICIs联合化疗应对恶性肿瘤靶向耐药的表现存在争                            EGFR-TKIs 用于 NSCLC 虽显示出一定的疗效，但
                                      [33]
          议，在ORIENT-31 Ⅲ期临床试验 和ATTLAS Ⅲ期临床                    长期使用会不可避免地出现耐药问题。ICIs 的引入改
              [34]
          试验 中，与单一化疗相比，ICIs+化疗+抗VEGF药物联                       变 了 EGFR-TKIs 耐 药 NSCLC 患 者 的 治 疗 选 择 。 在
          合方案可使 EGFR-TKIs 耐药 EGFR 基因突变型 NSCLC                 EGFR-TKIs 耐药的 NSCLC 患者中，ICIs 单药治疗需要
          患者的 mPFS 显著延长（单一化疗 4.3 个月，联合方案                      寻找其他相关生物学标志物来筛选获益人群，因为有无
          6.9个月；HR＝0.46，95%CI为0.34～0.64，P＜0.000 1），且          EGFR 基因突变、EGFR 基因突变类型不同，甚至 ICs 表
          Ⅲ/Ⅳ级不良事件发生率相当（单一化疗 18%，联合方案                         达不同，均会对ICIs的治疗效果产生影响。ICIs联合治
               [33]
          20%） ；对于 EGFR-TKIs 耐药 EGFR/ALK 基因突变型                疗中，ICIs 联合 EGFR-TKIs 存在潜在毒性，不建议临床
          NSCLC患者，ICIs+化疗+抗VEGF药物联合方案和单一                      选用；ICIs 联合化疗的疗效尚存有争议，建议临床谨慎
          化疗的 ORR 分别为 69.5%、41.9%，mPFS 分别为 8.48、              应用；ICIs联合抗VEGF药物具有协同增效的作用，但可
                  [34]
          5.62 个月 ，可见在 ICIs 联合化疗中加入抗 VEGF 药物                  能会增加不良事件发生率；ICIs 联合化疗和抗 VEGF 药
          可以显著延长患者的生存期。另一项荟萃分析纳入了                             物治疗方案表现出不错的疗效，且不良事件发生率与单
          EGFR-TKIs耐药NSCLC患者，结果显示，与ICIs联合化                    一化疗相当。LAG3 抑制剂、TIM-3 抑制剂、TIGIT 抑制
          疗相比，ICIs 联合化疗和抗 VEGF 药物可显著延长患者                      剂等ICIs新药还处于临床研究或临床前研究阶段，其中
          的 PFS 。目前，ICIs 联合化疗和抗 VEGF 药物治疗                     LAG3 抑制剂在黑色素瘤、肝癌等实体肿瘤中已表现出
                [35]
          EGFR 靶向耐药的探索仍在继续，BGB-A317-2001-ⅡT                   良好的抗肿瘤活性        [40―41] ，但针对 NSCLC 的研究较少，有
          是一项评价 ICIs 联合化疗和抗 VEGF 药物疗效及安全                      待更多的临床研究予以验证。


          · 242 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 2                               中国药房  2025年第36卷第2期
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