Page 122 - 《中国药房》2025年2期
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免疫检查点（immune checkpoints，ICs）是维持机体 1.2 TME中免疫细胞的变化
免疫耐受和减少生理免疫反应致组织损伤的共抑制性 EGFR-TKIs 耐药肺腺癌患者的细胞毒性 T 细胞比
信号通路分子，但肿瘤细胞可利用该分子实现免疫逃 例明显低于其初始活检结果，且其体内表达吲哚胺2，3-
逸。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， 双加氧酶1的巨噬细胞数量明显增加并倾向于M2样极
ICIs）可通过阻断免疫细胞或肿瘤细胞表面的 ICs 与其 化，对肿瘤细胞的吞噬作用明显减弱 [8―9] 。在对 EGFR-
配体结合，恢复机体抗肿瘤细胞的免疫应答，从而发挥 TKIs 治疗产生耐药的 NSCLC 患者血液中，有研究者观
抗肿瘤作用。目前，已获批用于临床治疗晚期 NSCLC 察到髓系抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，
[10]
的 ICIs 主要包括程序性死亡受体 1（programmed death- MDSCs）数量的增加 。MDSCs 可削弱机体的抗肿瘤
1，PD-1）抑制剂、程序性死亡受体配体 1（programmed 能力，影响免疫疗法的效果，故靶向MDSCs已成为提高
[11]
death-ligand 1，PD-L1）抑制剂和细胞毒性 T 淋巴细胞相 免疫疗法成功率的关键策略 。以上研究表明，EGFR-
关 抗 原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， TKIs 耐药发生后，肿瘤细胞可重塑 TME 中免疫细胞表
CTLA-4）抑制剂，其中 PD-1 抑制剂包括纳武利尤单抗、 型，降低EGFR-TKIs的抗肿瘤疗效。
1.3 TME中ICs的变化
帕博利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗，PD-L1抑制
PD-L1是PD-1的配体，阻断PD-L1可恢复T细胞功
剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、舒格利单抗，而伊
[1]
能 。EGFR-TKIs 耐药发生后，肿瘤比例分数（tumor
匹木单抗、替西木单抗、卡度尼利单抗等CTLA-4抑制剂
proportion score，TPS）≥50%的患者比例增加了14%，其
尚未获批用于肺癌的临床治疗。
中 EGFR 基因 T790M 阴性肿瘤患者的比例增加最为明
肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）重塑是
显 。此外，其他抑制性 ICs 基因（如 PD-1、LAG3）和刺
[12]
EGFR-TKIs 耐药的一种潜在机制，包括 ICs 上调 。PD-
[2]
激性 ICs 基因（如 CD27）的表达均在 EGFR-TKIs 耐药发
L1 不仅与 EGFR 基因突变之间存在调节关系，而且和
生后明显增加 [7，13] 。上述研究表明，EGFR-TKIs 耐药患
EGFR-TKIs 耐药也有所关联：EGFR-TKIs 耐药可导致
者体内存在不同的 ICs 表达，并可通过 ICIs 重新激活机
[3]
EGFR 基因突变 NSCLC 患者体内 PD-L1 的表达上调 ；
体免疫系统，进而使这类患者从以ICIs为基础的治疗中
此外，当 EGFR-TKIs 耐药发生时，患者体内淋巴细胞激
获益。
活基因 3（lymphocyte activation gene 3，LAG3）的表达将 2 EGFR-TKIs耐药患者的ICIs单药治疗策略
[4]
增加 。由此可见，EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者可重
ICIs 在肺癌治疗领域取得了部分成功，但 EGFR-
新从ICIs治疗中获益，但其TME变化较为复杂，疗效并
TKIs 耐药患者在其单药治疗中的获益有限。一项多中
不明确。本文通过对ICIs治疗EGFR-TKIs耐药NSCLC
心Ⅲb/Ⅳ期临床研究纳入了既往接受过其他治疗的转移
的临床研究进行综述，探讨 EGFR-TKIs 耐药 NSCLC 患
性NSCLC患者，结果显示，其中接受PD-1抑制剂（纳武
者的免疫治疗方案，旨在为该类患者的抗肿瘤治疗提供
利尤单抗）治疗的 EGFR 基因突变型和 EGFR 基因野生
参考。
型患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）均不足
1 EGFR-TKIs耐药后的TME变化 [14]
20% 。CHECKMATE 057 是一项Ⅲ期临床研究，纳入
短期EGFR-TKIs治疗不仅可以消除肿瘤细胞，而且
了82例EGFR-TKIs治疗失败后接受纳武利尤单抗治疗
可以在初始反应期内调节 TME 中免疫介导的细胞毒
的 EGFR 基因突变型 NSCLC 患者，结果显示，与多西他
性；但 EGFR-TKIs 耐药发生后，这种积极的治疗作用将 赛相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者的总生存期
[5]
被逆转，致使体内 TME 变得更为复杂 。由此可见，肿 （overall survival，OS）未显著延长[风险比（hazard ratio，
瘤细胞可通过改变其TME来适应和抵抗EGFR-TKIs的 HR）＝1.18，95% 置 信 区 间（confidence interval，CI）为
治疗。 0.69～2.00] 。美国临床肿瘤学会开展的 WJOG8515L
[15]
1.1 TME中细胞因子的变化 试验纳入了EGFR-TKIs治疗后疾病进展（progressive di-
恶性肿瘤相关成纤维细胞分泌的肝细胞生长因子 sease，PD）的EGFR基因突变型NSCLC患者，结果表明，
（hepatocyte growth factor，HGF）可以诱发肿瘤细胞对 纳武利尤单抗的疗效明显低于含铂类化疗方案[客观缓
[6]
EGFR-TKIs 耐药 。对 EGFR-TKIs 耐药的肿瘤细胞可 解率（objective response rate，ORR）分别为 9.6%、36.0%，
导致T细胞分泌的γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平明 DCR 分 别 为 38.4%、76.0%，中 位 PFS（median PFS，
[7]
显降低 。以上研究表明，对 EGFR-TKIs 耐药的肿瘤细 mPFS）分别为 1.7、5.6 个月]，而这种差异并不受患者体
胞可能通过上调 HGF 或下调 IFN-γ 的分泌来逃避肿瘤 内 PD-L1 表达的影响 [16―17] 。一项荟萃分析对 EGFR-
细胞介导的免疫反应。 TKIs 耐药的 EGFR 基因突变型晚期 NSCLC 患者经 ICIs
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