Page 108 - 《中国药房》2025年2期
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伏立康唑（voriconazole，VRZ）是一种三唑类抗真                  1 资料与方法
          菌药物，主要用于治疗侵袭性真菌感染（invasive fungal                   1.1 纳入与排除标准
                      [1]
          infection，IFI） 。研究指出，血液系统恶性肿瘤、实体器                   1.1.1 研究类型
          官移植、病毒诱导的急性呼吸窘迫综合征等所导致的严                                本研究纳入的文献类型包括：多中心临床研究，含
                                        [2]
          重免疫抑制患者是 IFI 的高危人群 。VRZ 具有明显的                       前瞻性和回顾性研究；语种包括中文和英文。
                                                        [3]
          个体间和个体内药代动力学差异，故其剂量调整困难 。
                                                              1.1.2 研究对象
         《伏立康唑个体化用药指南》建议，临床可通过测量血浆
                                                                  本研究的患者均接受 VRZ 进行 IFI 预防或治疗，年
          谷 浓 度（cmin ）来 进 行 治 疗 药 物 监 测（therapeutic  drug
                                                              龄、种族和性别均不限。
          monitoring，TDM），并明确了VRZ防治真菌感染的目标
                                                              1.1.3 暴露因素
          血药浓度范围（1～5.5 mg/L）和治疗严重、复杂感染的最
                                                                  所有患者均接受相关基因检测，并根据基因型结果
                                    [4]
          佳血药浓度范围（2～5.5 mg/L） 。
                                                              进行分型：（1）按CYP2C19*1或*2或*3等位基因检测结
              VRZ药代动力学的高度可变性与饮食（影响吸收）、
                                                              果分为正常代谢型（extensive metabolizer，EM）、IM 和
                                                        [5]
          肝功能、遗传变异、药物相互作用、炎症等密切相关 。
                                                              PM；（2）按 CYP2C9 基因 rs1057910 位点检测结果分为
          CYP2C19 基因具有高度多态性，其中 CYP2C19*1 是编
                                                              AA 型、AC 型和 CC 型；（3）按 CYP3A4 基因 rs4646437 位
          码酶介导代谢的功能等位基因；CYP2C19*2或*3等位基
                                                              点检测结果分为CC型、CT型和TT型；（4）按CYP3A5基
          因与编码酶的功能丧失相关，其中间代谢型（interme-
          diate metabolizer，IM）或代谢不良型（poor metabolizer，       因 rs776746 位点检测结果分为 CC 型、CT 型和 TT 型；
                                   [6]
          PM）可导致VRZ暴露量增加 。除CYP2C19外，其他基                      （5）按 ABCB1 基因 rs1045642 位点检测结果分为 CC 型、
          因多态性亦可影响 VRZ 的暴露量。例如，细胞色素                           CT 型和 TT 型；（6）按 FMO3 基因 rs2266782 位点检测结
          P450（cytochrome P450，CYP）2C19 酶可将 VRZ 代谢为           果分为 GG 型、GA 型和 AA 型，按 FMO3 基因 rs2266780
          伏立康唑 N-氧化物，CYP3A4 酶、黄素单加氧酶（flavin-                  位点检测结果分为AA型、AG型和GG型；（7）按POR基
          containing monooxygenases，FMO）也与 VRZ 的代谢有           因 rs10954732 位点检测结果分为 GG 型、GA 型和 AA
            [7]
          关 。CYP2C9 酶是 CYP 第二亚家族的重要成员，有                       型，按POR基因rs1057868位点检测结果分为CC型、CT
                             [8]
          16% 的 VRZ 由其代谢 。CYP3A5 酶主要在肝脏、小肠                    型和TT型；（8）按NR1I2基因rs2472677位点检测结果分
          和肾脏表达，其编码基因的单核苷酸多态性可显著影响                            为CC型、CT型和TT型，按NR1I2基因rs7643645位点检
          该酶活性，其中 CYP3A5 基因 rs776746 位点突变可使                   测 结 果 分 为 AA 型 、AG 型 和 GG 型 ，按 NR1I2 基 因
                                         [9]
          CYP3A5 酶活性显著下降甚至丧失 。多药耐药蛋白 1                        rs3814057位点检测结果分为AA型、AC型和CC型；（9）
         （multidrug resistance protein 1，MDR1；又称 ABCB1）和      按ABCC2基因rs717620位点检测结果分为CC型、CT型
          多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated pro‐      和 TT 型，按 ABCC2 基因 rs2273697 位点检测结果分为
          tein 2，MRP2；又称ABCC2）均属于ABC转运蛋白，作为
                                                              GG型、GA型和AA型。基因检测方法不限。
          药物排出转运体，二者可依赖腺苷三磷酸提供的能量将
                                                              1.1.4 结局指标
                                                  [10]
          外源性治疗药物排出，从而导致药物浓度降低 。孕烷
                                                                  本研究的结局指标为VRZ的cmin。
          X受体（pregnane X receptor，PXR）是人体最重要的药物
                                                              1.1.5 排除标准
                                   [11]
          代谢酶，其编码基因为NR1I2 。CYP氧化还原酶（CYP
                                                                  本研究的排除标准为：（1）重复发表的文献；（2）纳
          oxidoreductase，POR）是肝微粒体 CYP 家族唯一的电子
                                                              入其他基因以及缺少对应结局指标的文献；（3）不能获
          供体，只有让CYP酶接受其提供的电子才能参与体内药
                                                              取全文的文献。
          物代谢 。但现有研究结果表明，上述基因多态性对
                [12]
                                                              1.2 文献检索策略
          VRZ 血药浓度影响的结果并不一致               [13―17] 。在临床实践
                                                                  检 索 the  Cochrane  Library、Embase、PubMed、Web
          中，VRZ的 cmin与疗效、毒性有关，且VRZ 的治疗窗相对
                                                              of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网
          较窄，若cmin未达到目标治疗范围，可能会降低患者的疗
          效或导致不良反应的发生。临床通常在患者接受 VRZ                           和万方数据。中文检索词为“伏立康唑”“基因多态性”，
          治疗后 4～7 d 进行 TDM（使用负荷剂量者，第 3 天即可                    英文检索词为“voriconazole”“polymorphism”，检索时限
          达到稳态），TDM 24～48 h 后进行剂量调整，使得剂量                      均为各数据库建库至 2024 年 4 月。采用主题词与自由
          优化滞后 。基于此，本研究采用Meta分析的方法评价                          词相结合的方式进行检索。同时，手工搜索相关研究，
                  [18]
          了基因多态性对 VRZ 血药浓度的影响，旨在为 VRZ 的                       对于文献里未提供的数据，通过电子邮件与作者取得联
          临床合理应用提供循证依据。                                       系后获取。


          · 226 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 2                               中国药房  2025年第36卷第2期
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