Page 112 - 《中国药房》2025年1期
P. 112

射剂型的分剂量尚未得到关注，尤其是需要预先复溶的                            2 方法与结果
          难溶性注射用无菌粉末，例如注射用亚胺培南西司他丁                            2.1 色谱与质谱条件
          钠（imipenem and cilastatin sodium for injection，ICS）。    色 谱 柱 为 Waters  ACQUITY  UPLC  BEH  C18（2.1
              ICS 是由亚胺培南（imipenem，IPN）和西司他丁按                  mm×100 mm，1.7 µm）；流动相 A 相为含 0.1% 甲酸的
          1∶1（m/m）制成的复方制剂，根据该药药品说明书中的用                        水，B 项为含 0.1% 甲酸的乙腈，采用梯度洗脱（0～1.0
                [8]
          法用量 ，低体重患儿需要分剂量后才能使用。对包括                            min，1%B→30%B；1.0～3.0  min，30%B→98%B；3.0～
          ICS 在内的注射用无菌粉末进行分剂量，医院静脉用药                          3.5 min，98%B；3.5～6.0 min，98%B→1%B）；流速为 0.3
          调 配 中 心（Pharmacy  Intravenous  Admixture  Servers，  mL/min；柱温为40 ℃；进样量为1 µL。
          PIVAS）配制人员或护士多采用“规格法”配制，即取一定                            采用电喷雾离子源，以多反应监测模式进行正离子
          量的溶媒加入到西林瓶中制成初溶药液，然后根据医嘱                            扫描；毛细管电压为3.0 kV；锥孔电压为50 V；脱溶剂气
                                                     [10]
                                  [9]
          用药量抽取相应体积的药液 。但IPN具有难溶性 ，即                          温度为 400 ℃；脱溶剂气流速为 1 000 L/h；锥孔气流速
          使以西林瓶可容纳的最大体积溶媒溶解，其初溶药液仍                            为 20 L/h。用于定量分析的离子对分别为 m/z 300.1→
          无法完全溶解，始终呈混悬状态，而从混悬状态的药液                            142.0（IPN：锥孔电压30 V，碰撞电压26 V）、m/z 384.2→
          中抽取理论药量是否可能影响剂量的准确性和一致性                             141.1（MPN：锥孔电压8 V，碰撞电压14 V）。
          有待验证。                                               2.2 溶液的配制与样品预处理
              IPN 除了具有难溶性，其配制后药液的稳定性也较                        2.2.1 对照品和内标溶液的配制
          低。按 ICS 药品说明书配制的药液终浓度为 5 mg/mL，                         精密称取 IPN 对照品 3.99 mg，置于棕色小瓶中，加
                              [8]
          25 ℃条件下可放置 4 h 。但笔者在实际工作中发现，                        水溶解后制得质量浓度为 1 mg/mL 的 IPN 对照品储备
          ICS药液终浓度低于5 mg/mL的医嘱很常见。有研究显                        液；取上述储备液，以水逐级稀释，得质量浓度分别为
          示，药液的浓度、存储温度以及 pH 变化等均可能影响                          50、100、150、200、250 μg/mL 的 IPN 系列标准曲线工作
          IPN 的稳定性    [11―13] ，但目前尚未见有研究关注质量浓度                液以及质量浓度分别为120、220 μg/mL的质控工作液。
          低于 5 mg/mL 的 ICS 药液的稳定性。因此，本研究拟通                    精密称取 MPN 对照品 2.36 mg，置于棕色小瓶中，加水
          过建立一种超高效液相色谱-串联质谱联用（ultra-high                      溶解后制得质量浓度为 1 mg/mL 的 MPN 内标储备液；
          performance  liquid  chromatography-tandem  mass  spec‐  取该储备液，以水稀释成质量浓度为200 μg/mL的MPN
          trometry，UPLC-MS/MS）法实现 ICS 主药 IPN 的含量测             内标工作液。将各储备液和工作液分装成若干份，置
          定，分析在现行 ICS 分剂量方式下其主药 IPN 的含量一                      于－80 ℃冰箱内保存，每次取用后不再冻存。
          致性情况，并考察在临床实际工作场景中不同质量浓度                            2.2.2 供试液的配制
          药液的稳定性，为促进儿童安全、有效使用 ICS 提供                             （1）含量一致性考察的供试液配制。为了考察操作
          参考。                                                 人员之间的操作误差，分别由 3 名操作员（实验人员、
          1 材料                                                PIVAS配制人员和护士）按照常用的“规格法”配制供试
          1.1 主要仪器                                            液。具体操作步骤如下：将0.9%氯化钠注射液10 mL或
              ACQUITY UPLC I-Class型UPLC-MS/MS仪购自美             20 mL注入ICS西林瓶，充分混匀1～2 min，晃动西林瓶
          国 Waters 公司；Fresco 21 型高速冷冻离心机购自美国                  使瓶内复溶液体保持混悬状态，用 1 mL 注射器从同一
          Thermo Fisher Scientific 公司；ME155DU 型电子分析天          个西林瓶内重复取样 10 份，再以 0.9% 氯化钠注射液稀
          平购自瑞士 Mettler Toledo 公司；Direct-Q5 型超纯水仪             释制得IPN 理论质量浓度均为5 mg/mL的供试液（不考
          购自美国Millipore公司；Vortex-Genie 2型涡旋振荡器购               虑装量差异）。
          自美国Scientific Industries公司。                            （2）稳定性考察的供试液配制。参照 ICS 药品说明
          1.2 主要试剂与药品                                         书的标准配制方法，先从 0.9% 氯化钠注射液 100 mL 输
              对照品IPN（纯度98.5%，批号FS1617612）和美罗培                 液袋中抽出20 mL（10 mL×2），再将10 mL 0.9%氯化钠
          南（meropenem，MPN；内标，纯度99.9%，批号FS1645535）             注射液注入ICS西林瓶，充分摇匀1～2 min，将复溶混悬
          均购自天津阿尔塔科技有限公司；甲醇和乙腈均为色谱                            液注入0.9%氯化钠注射液输液袋，然后以另外的10 mL
          纯，均购自德国 Merck 公司；甲酸为质谱级，购自美国                        0.9%氯化钠注射液荡洗西林瓶并将液体注入输液袋，以
          ACS公司；水为超纯水，由实验室自制。                                 确保西林瓶内容物完全转移至输液袋内，摇匀后即得澄
              ICS（国药准字 HJ20181007、国药准字 HJ20181008，            清的供试液 X1。取供试液 X1适量，以 0.9% 氯化钠注射
          规格：IPN 500 mg 和西司他丁 500 mg）购自美国 Merck               液分别按照 1∶1 和 1∶2（V/V）的比例稀释，制成稀释 2 倍
          Sharp＆Dohme LLC 公司；氯化钠注射液（国药准字                      的供试液X2和稀释3倍的供试液X3。将供试液X1、X2和
          H12020024，规格：100 mL∶0.9 g）购自中国大冢制药有                 X3 分别在室温[（23.0±0.5） ℃]放置 0、4、5、6 h，或在
          限公司。                                                30 ℃恒温水浴锅中放置0、2、4、6 h；将供试液X2和X3在


          · 102 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 1                               中国药房  2025年第36卷第1期
   107   108   109   110   111   112   113   114   115   116   117