Page 108 - 《中国药房》2025年1期
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这3项不良反应的评分均为7分，提示这些不良反应“很                           无力，因此怀疑患者肌无力症状是由特瑞普利单抗引
          可能”与特瑞普利单抗存在关联。                                     起的。
          2.1.1 特瑞普利单抗所致免疫相关性心肌炎                              2.2 特瑞普利单抗致irAE的机制及临床表现
              患者在接受特瑞普利单抗治疗后的第 26 天出现胸                            ICI引发的多系统irAE的具体发病机制尚待深入探

          闷、心悸等症状，并伴有心肌损伤标志物升高和心电图                            究。作为ICI的重要成员，PD-1抑制剂通过特异性阻断
          异常。临床医生在排除心肌梗死、病毒性心肌炎以及其                            免疫抑制分子来激活 T 淋巴细胞，从而发挥抗肿瘤作
          他类型心肌炎的可能性后，结合患者的免疫治疗用药史                            用。然而，由于正常组织细胞与肿瘤细胞存在类似的抗
          以及既往报道的免疫相关性心肌炎发生的中位时间 ，                            原表达，ICI在抑制肿瘤细胞的同时，也可能对正常细胞
                                                        [5]
          考虑为特瑞普利单抗所致的免疫相关性心肌炎。吉西                             造成损伤，从而诱发irAE。
          他滨和顺铂也具有一定的心脏毒性，但吉西他滨导致的                                特瑞普利单抗可以使T细胞保持活性，这也可能导
                                                 [6]
          心脏疾病多为心律失常、心肌梗死或心力衰竭 ，顺铂则
                                                              致心肌细胞被活化的T细胞靶向作用，从而诱发免疫相
                                  [7]
          少见心律失常、心肌缺血等 。无论是吉西他滨还是顺                            关性心肌炎。根据Mahmood等 的研究，在964例接受
                                                                                         [11]
          铂，目前均未见其导致三度房室传导阻滞的病例报道。
                                                              ICI治疗的患者中，心肌炎的发生率为1.14%。心肌炎的
          此外，吉西他滨和顺铂所致心脏毒性，其发作时间多集
                                                              临床表现多样，包括非典型性胸痛、心源性休克等。重
          中在药物输注后的数小时或数天之内                  [7―8] ，较少表现为                                     [5]
                                                              症心肌炎一旦发生，病死率高达46% ，因此对其早期识
          迟发性。鉴于该例患者的症状与这2种药物心脏毒性反
                                                              别和处理至关重要。大多数ICI所致免疫相关性心肌炎
          应的典型表现及时间特征不符，因此排除吉西他滨和顺
                                                              患者表现出异常的心电图，包括非特异性ST段和T波异
          铂作为该例免疫相关性心肌炎的直接原因。
                                                                                      [12]
                                                              常、传导异常以及心律失常 。研究显示，从免疫治疗
          2.1.2 特瑞普利单抗所致免疫相关性肝损伤
                                                              开始到严重心肌炎发作的中位时间为27 d，76%的患者
              该例患者排除了病毒性肝炎、酒精性肝炎和自身免
                                                              在用药 6 周内出现症状，最短诱导时间为 5 d，最长可达
          疫性肝炎等常见肝损伤病因，考虑肝损伤可能与治疗用
                                                                  [13]
                                                              155 d 。基于真实世界数据的PD-1/PD-L1抑制剂风险
          药相关。尽管患者长期使用丹参片，但在该药治疗期间
                                                              分析指出，心肌炎多发生于治疗早期，且在65岁以上男
          未出现过不良反应且在首次化疗前已停用，故排除丹参
                                                                      [14]
                                                              性中多见 。因此，对于合并心血管疾病的患者以及联
          片所致肝损伤。吉西他滨虽可能导致转氨酶和 ALP 水
                                                              用其他具有心脏毒性抗肿瘤药的患者，需早期监测以降
          平升高，但患者在使用该药直至第2次化疗前肝功能指
                                                              低心脏毒性的发生率。
          标均正常，故吉西他滨导致肝损伤的可能性被排除。该
                                                                  免疫相关性心肌炎可单独发生，也可能伴随其他
          例患者在特瑞普利单抗治疗后第 29 天出现肝功能指标
                                                              irAE，如肝损伤和神经毒性。本例患者所经历的irAE发
          异常升高，与文献报道的肝损伤发生时间相吻合 。在
                                                    [9]
                                                              生情况，与王怡诺等 报道的 1 例晚期肺腺癌患者在使
                                                                               [9]
          排除其他潜在病因和合并用药的影响后，考虑特瑞普利
                                                              用特瑞普利单抗治疗后并发多种irAE的案例颇为相似。
          单抗引起免疫相关性肝损伤的可能性较大。此外，根据
                                                   [10]
         《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》推荐 ，本研                         特瑞普利单抗介导的免疫相关性肝损伤的发病机制目
          究采用药物性肝损伤因果关系评估量表评估特瑞普利                             前尚不明确，笔者推测可能与 PD-1/PD-L1 信号通路的
          单抗与药物性肝损伤的因果关系，结果为5分，提示“可                           阻断激活了免疫相关 T 细胞，使肝脏易受细胞毒性 T 淋
          能”；计算 R 值[（ALT/ALT 正常范围上限）/（ALP/ALP 正               巴细胞的攻击有关。使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者
          常范围上限）]为4.75，故判断为混合型药源性肝损伤。                         中，约5%会发生药物性肝损伤，这种损伤通常在给药后
                                                                             [2]
          2.1.3 特瑞普利单抗所致免疫相关性神经系统不良                           1～3 个月内出现 ，主要表现为 ALT 和 AST 升高。此
          事件                                                  外，神经系统发生的irAE可累及多个系统/器官，包括脑
              该例患者在住院期间出现眼睑下垂、吞咽困难等症                          炎和肌无力等，但其相关机制尚不清楚。有研究指出，
          状，排除了既往肌无力疾病史和家族史，以及代谢性肌                            特瑞普利单抗引起的 irAE 可能与患者的基因突变及
                                                                              [9]
          病、毒物诱导的肌无力综合征等可能。吉西他滨和顺铂                            PD-L1 高表达相关 。由于病例报道有限，且机制尚不
          虽可能导致神经毒性，但吉西他滨多表现为头痛、失眠，                           完全清楚，目前无法确定这些不良反应的确切危险因
          顺铂则多导致周围神经损伤，表现为运动失调、肌痛、上                           素。因此，进一步的研究和临床观察对于优化特瑞普利
          下肢感觉异常。特瑞普利单抗引起的神经毒性多为肌                             单抗的使用和降低其不良反应发生风险至关重要。


          · 98 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 1                                中国药房  2025年第36卷第1期
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