Page 135 - 《中国药房》2024年24期
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构和功能的损伤，而受损的肾小球内皮细胞导致肾小管                           此，抑制细胞焦亡正逐渐成为治疗 DN 的一种有前景的
          的血液供应减少，进一步加重肾小管损伤 。在高糖环                           策略。
                                             [25]
          境下，肾小球内皮细胞中caspase-1和GSDMD的表达上                     4 不同人参皂苷化合物通过抑制细胞焦亡相关途
          调，伴随IL-1β、IL-18和乳酸脱氢酶的分泌增加，共同促                     径对DN的影响
                       [26]
          进了 DN 的发展 。研究发现，水蛭素可通过抑制干扰                         4.1 人参皂苷CK
          素调节因子 2，抑制肾小球内皮细胞中 GSDMD 介导的                           人参皂苷 CK 是一种具有抗高血糖、抗炎和抗肿瘤
                                 [27]
          细胞焦亡，从而减轻肾损伤 。三七皂苷Fc则通过调节                          等活性的二醇型人参皂苷代谢产物。研究表明，人参皂
          核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结                            苷CK在DN治疗中显示出潜在的应用前景。Chen等                     [32]
          构 域 受 体 3（nucleotide-binding  domain  leucine-rich  re‐  发现，人参皂苷CK可通过抑制NLRP3炎症小体介导的
          peat and pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）的表  氧化应激，增加胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋
          达和抑制caspase-1及GSDMD的活性，保护肾小球内皮                     白激酶B信号轴的活化，并促进脂肪组织中胰岛素的利
                                                                                                [10]
          细胞免受焦亡影响，从而改善糖尿病小鼠的肾功能和组                           用，从而发挥抗高血糖的作用。SONG等 发现，人参皂
                [28]
          织损伤 。因此，针对肾小球内皮细胞焦亡途径的治疗                           苷 CK 不仅能够抑制硫氧还蛋白互作蛋白/NLRP3 炎症
          策略有望成为治疗DN的新方法。                                    信 号 通 路 的 激 活 ，显 著 降 低 糖 尿 病 小 鼠 肾 组 织 中
          3.3 肾小管上皮细胞焦亡与DN的关系                                NLRP3、适应性免疫调节因子、硫氧还蛋白互作蛋白和
              肾小管上皮细胞的死亡和间质纤维化会加剧DN的                         caspase-1 的表达水平，而且在 DN 模型小鼠中显示出降
          进展。在高糖环境下，肾小管上皮细胞中 IL-1β、cas‐                      低血糖、血清肌酐和 24 h 尿蛋白排泄量的效果，并通过
          pase-1、NLRP3 的表达及截断的 GSDMD 蛋白表达会增                  抑制肾小球系膜基质的增殖来阻止DN的发生。上述研
                             [29]
          加，从而触发细胞焦亡 。因此，减少细胞焦亡相关蛋                           究提示，人参皂苷 CK 可能通过调节细胞焦亡过程中关
          白的表达能有效减轻肾功能的损伤。研究发现，选择性                           键蛋白（如NLRP3和caspase-1）的表达，从而在DN的治
                                                             疗中发挥作用。Tian 等 发现，人参皂苷 CK 能抑制骨
                                                                                  [33]
          caspase-1抑制剂VX-765能改善高糖诱导的肾小管上皮
                                                             关节炎模型小鼠关节软骨中 GSDMD、IL-18、NLRP3 和
          细胞 HK-2 的细胞膜膨胀，减少 GSDMD 剪切和炎性细
                                                             caspase-1 的表达，从而抑制细胞焦亡的发生，缓解骨关
          胞因子释放；VX-765 还可通过抑制炎症细胞的浸润和
                                                             节炎症状。这一发现进一步证明了人参皂苷CK在调控
                                                      [30]
          细胞焦亡相关蛋白的表达，缓解肾小管间质纤维化 。
                                                             细胞焦亡方面的潜力。
          在高糖环境下，细胞焦亡可使肾小管上皮细胞中血管细
                                                                 尽管现有研究已经证实了人参皂苷 CK 在抗炎、调
          胞黏附分子1的表达增强，而双硫仑通过抑制细胞焦亡
                                                             节细胞焦亡以及缓解 DN 进程方面发挥了显著作用，并
          途径能有效降低血管细胞黏附分子1的表达水平，缓解
                                                             可通过减少肾小球系膜基质的增殖阻止 DN 发生，但目
                        [31]
          HK-2细胞纤维化 。上述研究表明，抑制肾小管上皮细
                                                             前尚无直接证据表明人参皂苷 CK 能够通过抑制足细
          胞焦亡可能是治疗DN的关键策略。
                                                             胞、肾小管上皮细胞、肾小球内皮细胞焦亡的发生，从而
              综上所述，在 DN 的发生发展中，足细胞、肾小球内
                                                             有效缓解 DN 的进展。因此，未来的研究需要进一步探
          皮细胞和肾小管上皮细胞的细胞焦亡起到了关键作用。
                                                             索人参皂苷CK在DN治疗中的具体作用机制。
          足细胞焦亡会导致滤过屏障功能下降，增加血管内物质
                                                             4.2 人参皂苷Rg5
         （如蛋白质）的泄漏，进而促进肾小球硬化；同时，这些泄
                                                                 人参皂苷 Rg5 是黑参中原人参二醇型皂苷的重要
          漏的物质可能会激活内皮细胞，引发炎症反应和进一步
                                                             单体之一。人参皂苷Rg5能显著抑制2型糖尿病模型小
          的损伤。肾小球内皮细胞焦亡则加剧了肾小球的炎症                            鼠升高的血糖，并激活胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-
          和损伤，导致肾小球硬化和纤维化；并且，内皮细胞损伤                          激酶/蛋白激酶B信号通路，这提示人参皂苷Rg5可能是
          会导致血管功能异常，影响肾脏的血液供应，进而影响                           一种用于干预2型糖尿病的天然产物 。人参皂苷Rg5
                                                                                             [34]
          肾小管上皮细胞的功能和生存状态。肾小管上皮细胞                            还能显著改善 DN 模型小鼠的肾组织病理情况，显著降
          焦亡则通过促炎反应和纤维化加速了肾功能的恶化。                            低肾脏中活性氧、丙二醛、超氧化物歧化酶的水平以及
          肾小管上皮细胞损伤还会影响肾脏对滤过液的重吸收                            细胞焦亡相关蛋白 NLRP3、适应性免疫调节因子、cas‐
          和分泌功能，这可能会通过逆向影响肾小球滤过功能而                           pase-1、IL-1β 和 IL-18 的表达水平 。这些发现进一步
                                                                                          [35]
          间接影响到足细胞。上述细胞焦亡机制相互影响，共同                           支持了人参皂苷 Rg5 在调节 DN 方面的潜力。一方面，
          加速了 DN 的进展。在 DN 动物模型中，使用阿托伐他                       人参皂苷 Rg5 可通过减少氧化应激保护肾脏组织。活
          汀 、水蛭素 和 VX-765 等药物抑制关键细胞的焦                        性氧和丙二醛是氧化应激的重要指标，超氧化物歧化酶
                     [29]
                                [31]
            [22]
          亡，已被证明能够有效减轻肾损伤并改善 DN 症状。因                         则是抗氧化防御机制的重要组成部分，人参皂苷Rg5的
          中国药房  2024年第35卷第24期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24    · 3089 ·
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