Page 135 - 《中国药房》2024年22期
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床益处仍然非常有限。耐药性的出现，使 PM 的治疗变                         如碱基切除修复、核苷酸切除修复等。有学者在对顺铂
          得更具挑战性。                                            耐药的PM细胞中观察到核苷酸切除修复基因（如XPA、
              微 RNA（microRNA，miRNA）是一类单链 RNA，长               XPC和ERCC1）的表达增强 ，也有学者在PM细胞中观
                                                                                     [11]
          度范围为 18～25 个核苷酸，在物种进化过程中高度保                        察到错配修复、同源重组和非同源末端连接等方面的缺
          守。这些miRNA在转录后阶段调控其目标mRNA的生                         陷 ，这均可能导致顺铂诱导的耐药。例如，已有研究
                                                               [12]
          成过程中发挥着关键作用。单个 miRNA 可调节多个                         发现同源重组基因的变异，如 BRCA1/2 的变异，可促进
          mRNA 的产生，多个 miRNA 也可靶向同一个 mRNA。                    顺铂耐药 ；错配修复相关基因的表达失调也会导致细
                                                                     [13]
          因此，miRNA 和 mRNA 之间复杂的相互作用导致了网                      胞耐药性的增加，而错配修复相关蛋白能够识别并修复
          络效应。miRNA 在很多生理和病理过程中的表观遗传                         铂类药物与 DNA 的链间交联，从而减少药物对正常细
          学修饰中发挥着重要作用，如细胞增殖、分化、干细胞维                          胞的损害 。
                                                                     [14]
          持、应激反应、细胞程序性死亡和代谢等                  [3―4] 。研究发     1.4 改变药物靶点
          现，一些 miRNA 与 PM 耐药性的产生有关，其可能通过                         抑制p53信号通路已被证实可以改变化疗药物的作
          不同途径导致 PM 的调控失调，进而对现有化疗或靶向                         用方式，增强 PM 细胞对化疗药物的抵抗力。p53 是核
          治疗产生耐药性       [3―4] 。近年来PM发病率不断上升，人们               苷酸切除修复相关蛋白之一，其表达失调会影响核苷酸
          对 PM 的表观遗传分析及诊断治疗策略越来越关注，探                                                      [4]
                                                             切除修复通路，导致化疗耐药产生 。
          究 miRNA 与 PM 治疗耐药性的关系显得尤为重要。基                      2 PM对靶向治疗药物的耐药机制
          于此，本文尝试总结 PM 的耐药机制及 miRNA 对 PM 调
                                                                 PM 细胞对于靶向治疗药物——如靶向 PM 细胞中
          节作用的研究进展，旨在探讨 miRNA 作为新的治疗靶
                                                             特定分子血管生成途径受体酪氨酸激酶的贝伐单抗——
          点在 PM 化疗耐药逆转过程中的价值，以期为进一步开
                                                                           [15]
                                                             也存在耐药问题 。多种受体酪氨酸激酶的过表达，如
          发PM有效化疗药物提供参考。
                                                             血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、表
          1 PM对化疗药物的耐药机制
                                                             皮 生 长 因 子 受 体（epidermal  growth  factor  receptor，
              研究表明，PM 对顺铂和培美曲塞等一线化疗药物                        EGFR）、血小板衍生生长因子受体和间皮素等，都与PM
                          [5]
          具有固有的耐药性 。这种效应可以归因于以下几种
                                                                           [16]
                                                             的发生发展有关 。PM对靶向治疗药物耐药的机制可
          机制。
                                                             能如下。
          1.1 增加药物外流
                                                             2.1 激活替代的信号通路
              PM 细胞能够上调外流泵，如腺苷三磷酸结合盒
                                                                 PM细胞可以通过激活其他替代信号通路来补偿受
         （adenosine  triphosphate-binding  cassette，ABC）转 运 蛋
                                                             抑制的靶通路，从而使癌细胞能够生存和增殖。例如，
          白，尤其是 P 糖蛋白（p-glycoprotein，P-gp），P-gp 能主动
                                              [6]
          将化疗药物泵出细胞，降低治疗的有效性 。膜蛋白 P-                         PM细胞可能会促进抗凋亡蛋白[如B细胞淋巴瘤因子2
          gp，也被称为 ABC 亚家族 B 成员 1（ABC subfamily B            （B-cell lymphoma 2，Bcl-2）]的表达，抑制促凋亡蛋白
                                                             Bcl-2 相 关 蛋 白 X（Bcl-2-associated  X  protein，Bax）和
          member 1，ABCB1）或多药耐药蛋白 1（multidrug resis‐
                                                             Bcl-2同源拮抗/杀伤因子1（Bcl-2 homologous antagonist/
          tance protein 1，MDR1）。据报道，P-gp 在内皮细胞表面
                                                             killer 1，BAK1）的激活，从而使得细胞即使在化疗药物
          高度表达，能降低药物对靶点部位的渗透，从而影响药
                                                                           [3]
                                    [7]
          物的生物利用度和细胞内浓度 。在PM中，P-gp的过表                        状态下也能存活 。同样，PM细胞也能上调凋亡抑制蛋
          达可能是由于频繁接触化疗药物引起的细胞应激反应，                           白的表达，激活与细胞存活和抗凋亡相关的各种信号通
                                                       [8]
          也可能是由于基因的改变，如基因扩增或突变引起的 。                          路，例如磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol-3 ki‐
          1.2 减少药物摄取                                         nase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）信号通
                                                               [17]
              涉及药物摄取的转运蛋白[如铜转运蛋白 1（copper                    路 和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein
          transporter 1，CTR1）]表达水平或活性的改变可能会影                 kinase，MAPK）/胞外信号调节激酶（extracellular signal-
                                                                                          [18]
          响细胞内的药物积累，从而降低疗效。CTR1 是在细胞                         regulated kinases，ERK）信号通路 ，进而增加 PM 细胞
          铜摄取过程中发挥关键作用的蛋白质，同时也是促进铂                           的耐药性。同时，在 PM 细胞中也观察到 Hippo 信号通
          类化疗药物（如顺铂和培美曲塞）进入细胞的关键转运                           路的表达异常      [19—20] 。Hippo信号通路是一条抑制细胞生
              [9]
          蛋白 。基因突变、表观遗传变化等均可抑制CTR1的表                         长的信号通路，可使转录共激活因子Yes相关蛋白（Yes-
          达，从而导致PM对铂类化疗药物产生耐药。                               associated protein，YAP）和带有 PDZ 结合基序的转录共
          1.3 增强DNA修复                                        激 活 因 子（transcriptional  coactivator  with  PDZ-binding
              研究表明，PM细胞会通过增强DNA修复来识别和                        motif，TAZ）磷酸化，并抑制 YAP 和 TAZ 的活性，而 YAP
          消除化疗药物造成的 DNA 损伤，保持基因组的完整                          和TAZ是促进细胞生存和增殖的必需蛋白。Hippo信号
            [10]
          性 。而许多DNA修复途径与顺铂诱导的耐药性有关，                          通路会使磷酸化后的YAP和TAZ被隔离在细胞质中，阻

          中国药房  2024年第35卷第22期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 22    · 2833 ·
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