Page 136 - 《中国药房》2024年22期

[20]
止其转移至细胞核，从而抑制细胞增殖 。在 PM 细胞 迁移和侵袭。此外，生长因子，如转化生长因子-β（trans‐
中，Hippo 信号通路的异常促进了 YAP 和 TAZ 的激活， forming growth factor-beta，TGF-β），是EMT的有效诱导
[27]
进而促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展。值得注意的是， 因子，其也被观察到在PM中呈过表达 。
PM细胞中YAP和TAZ的激活还与不良预后、肿瘤的侵 3 miRNA在耐药性PM细胞中的作用
袭性行为和化疗耐药相关 。此外，研究表明，YAP 和 虽然多种机制都会导致 PM 产生耐药，但一些研究
[19]
TAZ 还可以与其他 PM 相关信号通路（如 EGFR 信号通 表明 miRNA 可以调节 PM 的耐药性，且不同 miRNA 对
[21]
路）相互作用，从而增强YAP和TAZ的致癌作用 。 PM耐药性的调节作用不同 。
[28]
2.2 建立有利的肿瘤微环境 3.1 增强癌细胞的药物敏感性
肿瘤微环境是指肿瘤内部和周围的细胞和非细胞 目前，已有一些miRNA被鉴定为PM中的肿瘤抑制
成分，在癌症进展和影响化疗药物渗入细胞方面发挥重 因子，其通常通过增强癌细胞对治疗药物的敏感性来发
要作用。例如：（1）肿瘤微环境以炎症细胞和免疫细胞 挥作用。已发现miR-27a 和miR-451 能够靶向编码P-
[3]
[29]
（包括巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞）密集浸润为特 gp 蛋白的 ABCB1 基因，其通过与 ABCB1 mRNA 的 3′非
征。在 PM 中，肿瘤微环境中还存在大量调节性 T 细胞 翻译区（untranslated region，UTR）识别和结合，降低P-gp
和骨髓来源的抑制性细胞，这些细胞均具有免疫抑制作 的表达，从而影响 PM 细胞的药物外排功能。miR-15a、
[22]
用，可阻碍抗癌药物的应答 。（2）肿瘤微环境周围是纤 miR-16 和 miR-34a 可以通过降低 Bcl-2 的表达，进而触
[30]
维状且致密的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）， 发细胞凋亡并增强药物反应 。miR-16 还可靶向参与
[32]
[31]
ECM主要由胶原蛋白、纤连蛋白和其他基质蛋白组成， 细胞周期调控的其他基因，例如 CCND1 和 WEE1 。
负责为肿瘤组织提供结构支持，ECM硬度的增加会增强 miR-1 可通过提高 Bax 和 E-cadherin 的水平以及下调
PM细胞的侵袭性；另外，ECM还起到了物理屏障作用， Bcl-2 的表达来诱导 PM 细胞凋亡并促进细胞内药物的
[33]
[23]
阻止了药物和免疫细胞等渗透、浸润到肿瘤组织中 。 积累 。此外，黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）
（3）肿瘤微环境在促血管生成因子的驱动下，可刺激新 抑制剂被证明能有效抑制 PM 细胞的生长，miR-17、
血管的形成，进而为肿瘤细胞的生存提供氧气和营养物 miR221、miR-222、miR137 和 miR148 等 miRNA 能使对
质，促进肿瘤的生长和转移 。（4）肿瘤微环境能产生各 FAK 抑 制 剂 PND-1186 耐 药 的 PM 细 胞 对 药 物 更 加
[24]
种促进肿瘤进展的细胞因子，如白细胞介素 6（interleu‐ 敏感 。
[34]
kin-6，IL-6）和 IL-8 等，来促进 PM 的进展。（5）肿瘤微环 研究发现，过表达 miR-125a-5p 会通过下调 TAZ 阻
[35]
境中癌细胞和免疫细胞上的免疫检查点分子，如 PD-1 止癌细胞的迁移和 EMT 。还有研究提示，提高 miR-
和程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1，PD- 34a或miR-143的表达可下调PI3K/Akt信号通路相关蛋
L1）之间的相互作用可抑制肿瘤浸润淋巴细胞的活性， 白的表达，进而降低癌细胞的耐药性 。miR-21可用于
[36]
[25]
保护肿瘤免受免疫系统攻击 。 调节 BRCA2 基因突变，而 BRCA2 是涉及耐药性的同源
2.3 触发上皮-间充质转化 重组基因之一，BRCA2 的突变可能导致顺铂耐药，促进
上 皮 - 间 充 质 转 化（epithelial-mesenchymal transi‐ 对 DNA 损伤的修复，因此靶向 miR-21 可能可用于治疗
tion，EMT）是上皮细胞发生分子和表型变化、获得间充 BRCA2基因突变导致的肿瘤耐药 。miR-205表达的增
[37]
质样特征的生物学过程。在 EMT 过程中，上皮细胞会 加可以抑制 ZEB1/2 表达从而促进 PM 耐药的改善 。
[38]
失去细胞-细胞黏附性和顶端-基底极性，获得更具迁移 而将miR-379和miR-411结合使用可提高癌细胞对化疗
性和侵袭性的间充质表型。这种转变伴随着基因表达 的敏感性，其机制可能与抑制 IL-18 基因的过表达有
[39]
和信号通路的变化。EMT 在许多生理和病理过程中都 关 。此外，先前的研究已经证明紫铆因具有逆转 PM
至关重要，包括胚胎发育、组织修复和癌症进展。在PM 对顺铂和培美曲塞耐药的能力，近年来有研究揭示，紫
细胞中，EMT 被认为是导致肿瘤侵袭、转移和耐药性的 铆因可能是通过作用于 miR-186-5p-TWIST1 信号轴来
关键机制。转录因子和生长因子等几种分子的改变与 提高 PM 对顺铂的化疗敏感性，进而减缓 PM 肿瘤进
促进 PM 细胞的 EMT 有关 。已知 Snail 蛋白家族成员 展的 。
[40]
[26]
Snail 1 和 Snail 2（Slug）、E 盒结合锌指蛋白 1/2（Zinc fin‐ 研究表明，miR-126可能通过抑制癌细胞的MAPK/
[41]
ger E-box-binding homeobox 1/2，ZEB1/2）和 Twist 相关 ERK信号通路来刺激药物敏感性 。抑制TGF-β/Smad
蛋白家族（TWIST1和TWIST2）等转录因子是EMT的主 同源物 3 信号轴及由 miR-29c*表达升高导致的纤维化
调控因子。这些因子可通过抑制PM细胞上皮标志物如 可以改善 PM 预后，显著减少 PM 细胞增殖和迁移。
E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，促进间质标志物如 N- miR-200 家族成员可靶向多个参与 EMT 和耐药性的基
钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白以及 ECM 成分的表 因，可直接调节 ZEB1/2 等转录因子的表达，抑制 PM 的
[37]
达，从而促进PM细胞向间质表型转变，促进PM细胞的 EMT 和耐药性 。此外，PM 中 miR-145 的表达会增强

· 2834 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 22 中国药房 2024年第35卷第22期