Page 132 - 《中国药房》2024年21期

中医学根据患者的临床症状，将其归纳为“热毒”“温病” 的激活信号时，其会启动一系列下游信号分子的活化过
等范畴；其病机主要为正虚毒损，热、毒、瘀、虚等为其主 程，并促使细胞核内的基因表达发生改变。这种变化可
要病理因素；临床治疗中多以中药汤剂、中药注射液、针 以调控细胞的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等生理过
灸等为主 [9―10] 。中医针对脓毒症的治疗多采用清热解 程，从而影响疾病的发生和发展。JAK/STAT 信号通路
[11]
毒、通腑泄热、活血化瘀、扶正固脱之法 。有研究证 作用示意图 见图1。
[12]
实，中医药疗法可通过调控 JAK/STAT 信号通路减轻脓
毒症炎症、氧化应激等来发挥治疗作用。本文围绕该通
路在脓毒症中的作用机制、中医药通过该通路改善脓毒
症的相关研究进展进行了系统的归纳总结，旨在为脓毒
症的治疗提供参考。
1 JAK/STAT信号通路概述
JAK/STAT 信号通路有 3 个组成部分：细胞受体、
[12]
JAK 蛋白和 STAT 蛋白 。JAK 家族是一组非跨膜酪氨
酸 激 酶（tyrosine kinase，TYK），主 要 由 JAK1、JAK2、
JAK3 和 TYK2 组成，分子量为 120～140 kDa。JAK1、
JAK2 和 TYK2 在人体内广泛存在，而 JAK3 主要在造血
细胞中表达 [13―14] 。哺乳动物中 STAT 家族有 7 个成员：
基因转录
STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、
Y：酪氨酸残基；p：磷酸化受体。
[14]
STAT6 。STAT 家族的每个成员都可以被各种细胞因 图1 JAK/STAT信号转导过程
[15]
子和相关的JAK激活 。JAK/STAT信号转导主要包括
如下几个步骤：细胞因子与相应的跨膜受体结合后，会 2 JAK/STAT信号通路在脓毒症中的作用
诱导STAT二聚化，然后激活JAK激酶，与受体偶联并使 在脓毒症中，JAK/STAT 信号通路的异常激活可以
其磷酸化；JAK受体催化结构域上的酪氨酸残基被磷酸 导致多种病理效应。例如，STAT3的持续激活可以促进
[20]
化后会形成一个对接位点，其中具有 Src 同源（SH2）结 炎症因子的产生，加剧炎症反应 ；还可以促进细胞凋
[21]
构域的 STAT 蛋白会被募集到该对接位点，之后，STAT 亡，导致组织损伤 。STAT1的活化可以诱导细胞凋亡，
会被磷酸化并形成同型二聚体或异源二聚体；二聚化的 而 STAT5 的活化则与免疫抑制有关 [22―23] 。除了直接参
STAT将从受体中解离并转移到细胞核中，与DNA中的 与炎症反应，JAK/STAT 信号通路还与其他信号通路相
相应结合位点，从而调节转录 [16―17] 。可见，JAK/STAT 信 互作用，共同调控脓毒症的病理过程。例如，JAK/STAT
号通路的激活必然受到上游细胞外因子和下游 JAK/ 信号通路与核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通
STAT 家族蛋白类型的影响。例如，干扰素 α/β（inter‐ 路之间存在交叉调节，共同促进炎症因子的产生。此
feron-α/β，IFN-α/β）可通过 JAK1 和 TYK2 激活 STAT4、 外，JAK/STAT信号通路还与MAPK信号通路相互作用，
STAT1 和 STAT2，而 IFN-γ 则会通过 JAK1 和 JAK5 激活 调节细胞的生长、分化和凋亡。总之，JAK/STAT信号通
STAT1 或 STAT2。白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）和 路在脓毒症中的作用非常复杂，涉及多种细胞因子和信
IL-11 可通过 JAK1、JAK3 和 TYK1 激活 STAT2、TYK2， 号通路的相互作用。在脓毒症中，抑制 JAK/STAT 信号
但IL-12和IL-23则会通过JAK3和TYK4激活STAT3和 通路可减少炎症因子（如IL-6等）的产生，从而减轻炎症
STAT4。同时，STAT 可以独立于 JAK 信号通路而被直 反应；可调节免疫细胞（如巨噬细胞等）的活性，防止过
[24]
接激活，如表皮生长因子、血小板衍生生长因子和丝裂 度激活导致的组织损伤 ；有助于恢复器官功能，尤其
原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase， 是对于心脏、肺和肾脏等重要器官。针对 JAK/STAT 信
MAPK）。此外，JAK/STAT信号通路还受到多种机制的 号通路的干预可能为脓毒症的治疗提供新的策略。
调控，包括活化 STAT 的蛋白抑制剂（protein inhibitor of 3 中药调控JAK/STAT信号通路防治脓毒症
activated STAT，PIAS）可通过直接与 STAT 二聚体结合 3.1 中药单体成分
来抑制基因转录，阻断 STAT 与 DNA 的结合，从而发挥 3.1.1 黄酮类
对 JAK/STAT 信号通路的负调控作用；细胞因子信号抑 紫杉叶素是一种存在于水飞蓟等中的类黄酮类化
制蛋白（suppressor of cytokine signaling，SOCS）则可以 合物。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的脓毒症
通过抑制 JAK 活性，与 STAT 竞争性结合细胞因子受体 肺损伤小鼠模型中，紫杉叶素有效降低了辅助性T细胞
上的磷酸化位点，从而诱导STAT蛋白酶体降解，负调控 17（helper T cell，Th17）比例和 IL-10、肿瘤坏死因子 α
JAK/STAT信号通路 [18―19] 。 （tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6、IL-1β水平，显著
综上，当 JAK/STAT 信号通路接收到上游信号分子 提高了调节性 T 淋巴细胞的含量和 IL-17 水平，抑制了

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