Page 134 - 《中国药房》2024年19期

TGF-β信号通路在肿瘤微环境中的作用及其靶向药物开发进展 Δ

吴 婧 ，李明春，王春燕（中国人民解放军海军第九七一医院药剂科，山东 青岛 266071）
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中图分类号 R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）19-2444-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.19.21

摘 要 转化生长因子β（TGF-β）信号通路失调与包括肿瘤在内的多种病理状况的发生和发展有关。在肿瘤发生早期，TGF-β作
为一种抗增殖和促分化因子，能发挥抑癌作用；而在晚期肿瘤中，TGF-β可通过对肿瘤微环境的作用（如促血管生成、促纤维化、免
疫抑制和调节细胞代谢）刺激肿瘤进展和转移。目前已有多种TGF-β抑制剂进入临床研究阶段，包括单克隆抗体、配体陷阱、小分
子抑制剂、反义寡核苷酸、双特异性抗体和肿瘤疫苗等几大类别，但目前仍没有相关药物被批准用于临床癌症治疗。准确筛选潜
在获益患者、与免疫检查点抑制剂联用等是其今后的发展方向。
关键词 转化生长因子β；肿瘤微环境；靶向治疗

Effects of TGF-β signaling pathway in the tumor microenvironment and development advance in targeted drug
WU Jing，LI Mingchun，WANG Chunyan（Dept. of Pharmacy， No. 971 Hospital of the Navy of the PLA，
Shandong Qingdao 266071， China）

ABSTRACT Dysregulation of transforming growth factor β （TGF- β） signaling pathway is related to the occurrence and
development of various pathological conditions， including tumors. In the early stage of tumorigenesis， TGF- β， as an anti-
proliferation and pro-differentiation factor， plays an anticancer role. In advanced tumors， TGF-β can stimulate tumor progression
and metastasis through its effect on the tumor microenvironment （such as promoting angiogenesis， fibrosis， immune suppression，
and regulating cellular metabolism）. A variety of TGF-β signaling pathway inhibitors have been tested in clinical trials， including
monoclonal antibodies， ligand traps， small molecule inhibitors， antisense oligonucleotides， bispecial antibodies， and tumor
vaccines， but no related drugs are currently approved for cancer treatment clinically. Accurately screening potential benefit patients
and combining it with immune checkpoint inhibitors are its future development directions.
KEYWORDS transforming growth factor β； tumor microenvironment； targeted therapy

转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF- 亡 受 体 配 体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和
β）是一种多效性细胞因子，在细胞增殖、分化和组织纤 TGF-β 的双特异性抗体在临床研究阶段显示出良好的
[1]
[7]
维化等多种生物过程中发挥关键作用 。TGF-β信号通 抗肿瘤活性 。基于此，本文拟综述 TGF-β 信号通路在
路的功能取决于细胞和组织微环境，其调节机制十分复 TME中的作用以及靶向TGF-β 信号通路的药物开发进
杂，且在肿瘤进展中具有双重作用——不仅可以在肿瘤 展，以期为抗肿瘤治疗提供参考。
发生早期通过诱导细胞周期阻滞和程序性细胞死亡而 1 TGF-β信号通路概述
[2]
发挥抑癌作用 ，还可以在晚期肿瘤中引发促癌变和促 TGF-β是TGF-β超家族的成员，在人类中主要存在
[3]
转移效应 。并且，无论是源于肿瘤细胞还是基质细胞 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3种亚型；成熟的TGF-β从潜伏
[4]
的 TGF-β 均可显示出上述调节作用 。在肿瘤微环境 复合物中被激活和释放后，直接与细胞膜上的TGF-β受
[8]
（tumor microenvironment，TME）中，TGF-β 可发挥促血 体（TGF-β receptor，TGF-βR）结合 ，然后 TGF-βR 依次
管生成、促纤维化、免疫抑制以及调节代谢等作用，最终 磷酸化受体活化型 Smad 家族成员，启动信号转导的级
[5]
导致肿瘤进展、免疫逃避和治疗抵抗 。因此，了解 联反应，调节特定基因的表达。虽然TGF-β家族蛋白也
TGF-β 信号通路在 TME 中的作用，有助于发现新的肿 诱导非Smad信号，但Smad被视为TGF-β家族所特有的
[9]
瘤诊断标志物和治疗靶点。 效应器 。
目前，阻断TGF-β信号通路的药物主要有单克隆抗 2 肿瘤细胞中TGF-β信号通路的双重作用
体、配体陷阱和小分子激酶抑制剂等，但部分药物存在 在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通过上调细胞周期
[6]
毒性风险，且治疗效果有限 。研究发现，靶向程序性死 蛋白依赖性激酶抑制剂 p1/p21/p27，下调原癌基因 c-
MYC 和分化抑制因子 Id1/2/3，诱导细胞周期阻滞，从而
Δ 基金项目 青岛市医药卫生科研指导项目（No. 2022-WJZD213） [10]
＊第一作者 副主任药师，硕士。研究方向：生物医学、药物化学。 阻止细胞异常生长 。TGF-β还可通过增加胱天蛋白酶
（caspase）家族成员caspase-3、caspase-8和B细胞淋巴瘤
E-mail：wj108code@163.com
# 通信作者 主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail： 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成员 Bcl-2 相关 X 蛋白
[11]
wangchunyan401@126.com 等的表达，直接诱导程序性细胞死亡 。在肿瘤组织中，

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