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TGF-β通过上调Smad 2/3和下调CCAAT增强子结合蛋白                   进入临床研究阶段（表1），笔者将对此进行详细介绍。
                                  [12]
          α，破坏上皮细胞的稳态生长 ，促进肿瘤细胞的上皮-间                              表1 部分靶向TGF-β信号通路的在研药物
          充质转化，使肿瘤细胞失去上皮细胞表型，脱离上皮层，                           分类            药物                  靶点
                                                    [13]
          获得间充质细胞表型以及更强的迁移和侵袭能力 。                             单克隆抗体         fresolimumab（GC1008）  TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3
          3 TGF-β信号通路在TME中的作用                                               IMC-TR1（LY3022859）  TGF-βRⅡ
                                                                            SRK-181             TGF-β 1
              TME 是肿瘤细胞与周围微血管、免疫细胞、成纤维                                      NIS793              TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3
          细胞、各种细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix，                             SAR439459           TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3
          ECM）组成的综合系统。TGF-β 能够调节 TME 中大部                      配体陷阱          AVID200             TGF-β 1、TGF-β 3
                                                              小分子抑制剂        galunisertib（LY2157299）  TGF-βRⅠ
          分细胞的活性，介导ECM沉积，促进血管和肿瘤相关成
                                                                            LY3200882           TGF-βRⅠ
          纤维细胞生成，抑制机体抗肿瘤的免疫应答。                                              vactosertib（TEW-7197）  TGF-βRⅠ
          3.1 促血管生成作用                                         反义寡核苷酸        trabedersen（AP12009）  TGF-β 2
              血管网络的发育是肿瘤发生的必要条件，TGF-β可                        双特异性抗体        bintrafusp alfa（M7824）  TGF-β和PD-L1
                                                                            SHR-1701            TGF-β和PD-L1
          诱导成纤维细胞和上皮细胞产生血管内皮生长因子和
                                                              肿瘤细胞疫苗        belagenpumatucel-L  TGF-β 2
                                        [14]
          结缔组织生长因子，加速血管生成 。研究发现，即使                                          gemogenovatucel-T（Vigil）  TGF-β 1、TGF-β 2
          在没有血管内皮生长因子信号的情况下，TGF-β也能促                         4.1 单克隆抗体
                                                     [15]
          进肿瘤血管生成，从而拮抗抗血管生成药物的作用 。                               中和抗体可以选择性地结合配体或受体的细胞外
          3.2 促纤维化作用
                                                             结构域，从而阻断信号激活。fresolimumab（GC1008）
              TGF-β 可提高Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原以及纤维连接                       是 一 种 泛 抗 TGF- β 中 和 抗 体 ，在 黑 色 素 瘤 和 肾 癌
          蛋白的表达水平，从而增强细胞与细胞外纤维的黏附作                          （NCT00356460）、恶性胸膜间皮瘤（NCT01112293）、胶
          用以及肿瘤 ECM 与成纤维细胞之间的机械信号交流，                         质瘤（NCT01472731）和转移性乳腺癌（NCT01401062）
          从而促进成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞转化 。                            患者中显示出良好的治疗潜力和安全性 。fresolimumab
                                                      [16]
                                                                                              [22]
          肿瘤相关成纤维细胞可上调 ECM 相关蛋白表达，并促                         最常见的治疗相关不良事件（treatment-related adverse
          进肿瘤纤维化、基质硬化和结缔组织增生。肿瘤纤维化                           event，TRAE）包括牙龈出血、头痛和鼻出血；相关的皮肤病
          可使肿瘤组织变硬，增加肿瘤内部的压缩力，改变肿瘤                           变包括日光角化病、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌以及基底细
                                                   [17]
          细胞基因表达谱，从而增强肿瘤侵袭性和转移性 。
                                                             胞癌，这可能与该药阻断 TGF-β 信号通路，导致 TGF-β
          3.3 免疫抑制作用                                         失去抑制角质形成细胞异常增殖的功能有关 。
                                                                                                   [23]
              TGF-β信号通路控制着肿瘤引起的免疫反应，如其                           IMC-TR1（LY3022859）是一种抗 TGF-βRⅡ单克隆
                          +
          可以影响CD4 /CD8 T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突                     抗体，可阻断 TGF-β 与其受体的相互作用。研究发现，
                      +
          状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的功能，从而发挥免疫                           其在几种小鼠肿瘤模型中可抑制原发肿瘤的生长和转
          抑制作用    [18―19] 。TGF-β信号通路的免疫抑制作用可损害               移 。一项纳入 14 例晚期实体瘤住院患者的Ⅰ期研究
                                                               [24]
          宿主抵抗肿瘤进展的能力，降低白细胞对肿瘤细胞的识                          （NCT01646203）未能确定 IMC-TR1 无输注相关反应的
                                             [19]
          别和清除能力，从而构成免疫治疗的屏障 。                               生物活性安全剂量 。
                                                                             [25]
          3.4 调节细胞代谢作用                                           SRK-181是一种高亲和力、完全人源化的单克隆抗
              肿瘤的特征之一是细胞代谢异常，肿瘤细胞和基质                         体，可选择性地结合含TGF-β1的潜伏复合物，从而抑制
          细胞通过调节葡萄糖、脂质、氨基酸的合成和分解来维                           TGF-β1的活化。在小鼠肿瘤模型中，SRK-181克服了原
          持肿瘤细胞生长所需的能量和大分子，从而在肿瘤内形                           发性抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治
                                                 [20]
          成缺氧、高酸度和营养匮乏的代谢重编程环境 。研究                           疗的耐药性，并显示出生存获益 。一项Ⅰ期临床试验
                                                                                         [26]
          表明，TGF-β信号通路可调节肿瘤代谢重编程过程；TGF-                     （NCT04291079）评估了 SRK-181 单独或联合 PD-1 或
          β是TME中的代谢驱动因子，可调节葡萄糖、脂肪酸和氨                         PD-L1 抑制剂在局部晚期或转移性实体瘤患者中的作
          基酸的代谢，在癌症进展中起着至关重要的作用 。                            用，结果显示，在单药治疗或联合治疗中均未观察到
                                                   [21]
          4 靶向TGF-β信号通路的在研药物                                 SRK-181的剂量限制毒性，且在抗PD-1治疗耐药肾细胞
              由上可知，TGF-β信号通路的异常激活可通过促血                       癌患者中观察到早期疗效 。
                                                                                   [27]
          管生成、促纤维化、免疫抑制和调节细胞代谢来促进肿                               NIS793是一种泛抗TGF-β中和抗体，在Ⅰ/Ⅰb期研
          瘤进展。除此之外，在晚期肿瘤中，TGF-β 信号通路还                        究（NCT02947165）中与斯巴达珠单抗（一种抗 PD-1 抗
          可通过促进化疗药物外排和抑制化疗药物摄取等多种                            体）联合用于120例局部晚期或转移性实体瘤患者，该研
                      [15]
          机制促进耐药 。因此，抑制TGF-β信号通路可能是一                         究中期结果显示，NIS793 耐受性良好，11% 的患者出现
                                                                                      [28]
          种很有前景的肿瘤治疗策略，包括阻断TGF-β的表达和                         TRAE，最常见的是皮疹（3%） 。
          激活，阻断TGF-β与其受体的结合以及抑制TGF-β受体                           SAR439459也是一种泛抗TGF-β抗体，在人类细胞
          激酶信号转导。部分靶向 TGF-β 信号通路的药物已经                        系和小鼠肿瘤模型中均显示出抗癌活性，可减轻TGF-β


          中国药房  2024年第35卷第19期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 19    · 2445 ·
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