Page 136 - 《中国药房》2024年19期
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的免疫抑制作用，但由于其毒性作用（主要是出血事                             4.4 反义寡核苷酸
          件），2项Ⅰb期研究（NCT03192345和NCT04729725）被                    反义寡核苷酸是一种人工合成的短单链寡核苷酸，
          迫终止 。                                               可与靶基因的 mRNA 结合，从而抑制该基因表达。tra‐
                [29]
          4.2 配体陷阱                                            bedersen（AP12009）是一种与TGF-β2基因mRNA区域互
              类似于针对TGF-β的中和抗体，采用模拟TGF-β受                      补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸。一项Ⅰ期多中心剂
          体可溶性形式的分子作为配体陷阱，可阻碍TGF-β与其                          量递增研究（NCT00844064）评估了静脉应用trabedersen
          受体之间的相互作用。AVID200由TGF-βR的胞外域和                       治疗晚期胰腺癌、转移性黑色素瘤或转移性结直肠癌患
          人类抗体Fc结构域融合而成，是TGF-β1、TGF-β3的选择                     者的安全性和耐受性。结果显示，trabedersen 耐受性良
          性 配 体 陷 阱 ，可 增 加 T 细 胞 对 TME 的 浸 润 ；另 外 ，           好，没有患者出现全身性毛细血管渗漏综合征、细胞因
          AVID200对TGF-β1、TGF-β3的选择性比对TGF-β2强，而                子释放综合征、非感染性肺炎以及急性呼吸窘迫综合
                                                                                                        [38]
          TGF- β2 是 造 血 和 正 常 心 功 能 的 正 调 节 因 子 ，因 而          征，可能的TRAE为血小板减少、胃肠出血和发热 。一
                                  [30]
          AVID200 的心脏毒性较小 。在一项Ⅰ期临床研究                          项Ⅱb期研究（NCT00431561）评估了trabedersen在复发/
         （NCT03834662）中，接受 AVID200 治疗的 19 例晚期或                难治性高级别胶质瘤患者中的疗效和安全性，结果发
          转移性实体恶性肿瘤患者的促炎血清标志物水平呈剂                             现，trabedersen具有良好的安全性，在早期疾病控制中取
                                                                                    [39]
          量依赖性升高，AVID200 在 5～30 mg/kg 剂量范围内安                  得的效果与替莫唑胺相当 。
                                                              4.5 双特异性抗体
                        [31]
          全且耐受性良好 。
          4.3 小分子抑制剂                                              TGF-β 和 PD-L1 可在 TME 中启动非冗余且互补的
                                                              免疫抑制信号通路，且TGF-β可通过将常规T细胞转化
              galunisertib（LY2157299）是一种口服小分子 TGF-
                                                              为免疫抑制性 Treg 细胞和提高髓系祖细胞存活率的方
          βRⅠ激酶抑制剂，可下调 Smad 2 的磷酸化。Ⅰ期临床
                                                                                          [40]
                                                              式来促进抗 PD-L1 疗法的耐受性 。因此，与单独阻断
          试验结果显示，galunisertib在肝细胞癌、结直肠癌、胰腺
                                                              任一途径相比，同时抑制TGF-β和PD-L1途径可能会提
          癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）
                                                              高总体疗效。一项临床前研究发现，抑制TGF-β信号通
                                                       [22]
          等癌症患者中均具有良好的安全性和剂量耐受性 。
                                                              路可减少Treg细胞的数量，增加细胞毒性T淋巴细胞和
          Ⅱ期临床研究（NCT01246986、NCT01373164）表明，ga‐
                                                              辅助性 T 细胞的数量，进而恢复抗 PD-L1 疗法的敏感
          lunisertib 可延长晚期肝细胞癌和胰腺癌患者的总生存                      性 。目前有 2 种 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体——bin‐
                                                                [41]
          期 [32―33] 。一项Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT02423343）评估了galu‐
                                                              trafusp alfa（M7824）和 SHR-1701 处于临床开发阶段。
          nisertib 联合纳武利尤单抗在晚期难治性实体瘤患者中
                                                              bintrafusp alfa由作为配体陷阱的TGF-βRⅡ细胞外结构
          的安全性和耐受性，以及在复发/难治性 NSCLC 患者中
                                                              域与阻断 PD-L1 的血清免疫球蛋白 G1 的每个重链的 C
          的安全性。结果表明，galunisertib联合纳武利尤单抗的
                                                              端连接融合而成，研究者对其在 NSCLC、胆管癌、乳腺
          耐受性良好，且对Ⅱ期 NSCLC 队列研究中的一部分患
                                                              癌、宫颈癌等多种肿瘤中进行了40多项Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ
                        [34]
          者具有初步疗效 。
                                                              期临床试验。在大部分临床试验中，bintrafusp alfa显示
              LY3200882是新一代高选择性口服强效TGF-βRⅠ
                                                              出了良好的安全性和临床疗效，但在肺癌和胆道癌中其
          抑制剂，在体外肿瘤细胞和免疫细胞以及体内皮下肿瘤                                                         [18]
                                                              疗效劣于抗 PD-L1/PD-1 治疗方案 。bintrafusp alfa 的
          中以呈剂量依赖性的方式抑制TGF-β介导的Smad磷酸
                                                              设计理念是PD-L1将部分药物靶向递送至肿瘤，以减少
          化 。一项多中心剂量递增的 LY3200882 单药治疗研                       正常组织中与 TGF-β 阻断相关的不良反应。正电子发
            [35]
          究（NCT02937272）指出，LY3200882 在胰腺癌患者中的                 射断层成像显示，bintrafusp alfa 在肿瘤组织内优先蓄
                              [35]
          安全性及耐受性均良好 。                                        积，在肾脏中也有一些蓄积 。SHR-1701是一种抗PD-
                                                                                     [42]
              vactosertib（TEW-7197）是一种比galunisertib更有效        L1单克隆抗体，可与TGF-βRⅡ的N端细胞外结构域融
          的特异性 TGF-βRⅠ抑制剂。该药可靶向 TGF-βRⅠ的                      合，而TGF-βRⅡ可作为配体陷阱，阻碍TGF-β与受体的
          腺苷-5-三磷酸结合位点，进而抑制 Smad 2 和 Smad 3 的                 相互作用。目前，SHR-1701正在20多个不同的Ⅰ期、Ⅱ
          磷酸化。一项人体Ⅰ期剂量递增试验（NCT02160106）                       期和Ⅲ期临床试验中进行评估，涉及许多局部晚期和转
          研究了vactosertib在晚期难治性实体瘤患者中的安全性                      移性实体瘤。现已报道的研究结果未观察到SHR-1701
          和耐受性，结果显示，vactosertib 的安全性和耐受性良                     的剂量限制毒性，其在不可手术切除的Ⅲ期 NSCLC 中
                                                       [36]
          好，最大耐受剂量尚未确定，最常见的 TRAE 是疲劳 。                        显示出了良好的疗效（客观缓解率为 58%）和可耐受的
          一项Ⅰb/Ⅱa 期研究（NCT03724851）评估了 vactosertib             安全性 。
                                                                    [43]
          联合帕博利珠单抗在转移性结直肠癌、胃癌或食管胃结                            4.6 肿瘤细胞疫苗
          合部腺癌患者中的抗肿瘤活性，结果显示，50% 的患者                              belagenpumatucel-L 是用含有 TGF-β2反义基因的质
          在接受vactosertib联合帕博利珠单抗治疗后出现癌胚抗                      粒转染同种异体 NSCLC 细胞制备而成的，可减轻 TGF-
                      [37]
          原下降的情况 。                                            β2介导的免疫抑制，接受 belagenpumatucel-L 治疗的患

          · 2446 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 19                            中国药房  2024年第35卷第19期
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