Page 101 - 《中国药房》2024年15期

表4 吉瑞替尼新的ADE信号 基于肾功能不全患者研究吉瑞替尼的药动学、药效学特
PT 报告数/例 PRR ROR（95%CI下限） 征。吉瑞替尼主要经粪便排泄，既往已有研究发现，终
肺炎 289 155.22 173.30（153.29） 末期肾病患者应用吉瑞替尼后，未增加其肾脏毒性的发
骨髓抑制 250 134.28 147.58（129.49）
[13]
血细胞减少症 221 118.70 128.96（112.32） 生风险 。这提示在患者肾功能没有受损的情况下，若
败血症 190 102.05 109.53（94.46） 仅表现为轻度血肌酐升高，仍可继续使用吉瑞替尼。但
出血 167 89.70 95.42（81.55）
感染（未特指） 164 88.08 93.60（79.88） 仍需基于更多高质量的研究明确吉瑞替尼对肾脏系统的
感染性休克 60 32.23 32.92（25.48） 影响。
呼吸衰竭 57 30.61 31.24（24.02） 3.2 新的ADE风险信号
曲霉菌感染 48 25.78 26.22（19.70）
血肌酐升高 37 19.87 20.13（14.55） 本研究发现，药品说明书未记载且信号强度较大的
间质性肺疾病 35 18.80 19.03（13.63） ADE 主要有肺炎、骨髓抑制、血细胞减少症、败血症、出
尿路感染 34 18.26 18.48（13.17）
多器官功能障碍综合征 33 17.72 17.93（12.71） 血、感染（未特指）、感染性休克、呼吸衰竭、曲霉菌感染。
低钠血症 32 17.19 17.38（12.26） 本研究中，吉瑞替尼高信号强度的ADE主要为感染及侵
蜂窝织炎 30 16.11 16.28（11.36）
弥散性血管内凝血 26 13.96 14.09（9.57） 染类疾病，包括肺炎、败血症、感染（未特指）、感染性休
吞咽困难 16 8.63 9.31（6.97） 克、曲霉菌感染、尿路感染、多器官功能障碍综合征等。
脱水 16 8.59 8.64（5.28） 以上结果提示，接受吉瑞替尼治疗的患者，需警惕因血
嗜睡 15 8.56 8.22（5.73）
心功能不全 15 8.06 8.10（4.87） 液系统不良反应所致的感染及侵袭类疾病。一项关于
肝炎 14 7.52 7.55（4.47） 吉瑞替尼的剂量递增队列研究和扩展队列研究的Ⅰ/Ⅱ
血栓形成 14 7.22 7.14（6.11）
发育迟缓 13 6.98 7.01（4.06） 期临床试验研究发现，患者肺炎和败血症的发生率分别
癫痫 11 5.91 5.93（3.28） 为 11%（27/252）、14%（36/252） 。另一项研究结果显
[14]
示，在采用吉瑞替尼治疗的292例患者中，最常见的不良
3.1 SOC及其主要ADE分析
反应（发生率≥5%）为肺炎（19%）、发热（13%）、败血症
本研究中，各类检查的ADE信号主要包括血小板计
[3]
（13%）等 。另有研究发现，部分接受吉瑞替尼治疗的
数降低、中性粒细胞计数降低、血细胞计数降低、白细胞
计数降低等。血液及淋巴系统疾病涉及多种ADE信号， AML 患者因出现菌血症和败血症而死亡，还有患者在
包括骨髓抑制、贫血、中性粒细胞减少症、发热性中性粒 研究期间死于肺部感染 [14―15] 。考虑到严重感染及侵袭
细胞减少症等，这提示吉瑞替尼诱发的血液毒性风险较 类不良反应可能会引起患者死亡，因此临床使用吉瑞替
高，尤其是在合并用药的情况下，需停药以减轻骨髓抑 尼时，需定期监测患者的血液学指标和体征，用药前、用
[9]
制程度 。肝胆系统疾病主要表现为肝功能异常等。吉 药期间均需常规检测全血细胞，对于出现血液学指标异
瑞替尼主要经肝脏细胞色素 P450 （cytochrome P450，CYP） 常的患者应慎重使用吉瑞替尼或尽早、及时调整治疗
3A4酶代谢，该药动学特点可能是其导致肝脏系统发生 方案。
[10]
不良反应的主要原因 。吉瑞替尼的药品说明书记载 此外，吉瑞替尼药品说明书未记载且信号较强的
的转氨酶升高为十分常见的ADE，且推荐轻度或中度肝 ADE 还有呼吸衰竭、间质性肺疾病。既往研究发现，在
功能损害患者无须调整剂量，而对于重度肝功能损害患 252例难治或复发性FLT3突变型AML患者中，6%的患
[11]
者的有效性和安全性暂无评估结果。因此对于重度肝 者（14/252）发生呼吸衰竭，且其中1例患者因此死亡 。
功能损害患者建议停用吉瑞替尼 ，如必须用药，则建议 一项汇总了吉瑞替尼相关不良反应个案报告的研究发
[4]
用药时定期监测肝功能并避免与CYP3A4抑制剂同服。 现，间质性肺疾病（发生率4.7%）占3级及以上严重不良
[16]
在呼吸系统、胸及纵隔疾病方面，以呼吸衰竭、呼吸困 反应的3.7% 。这提示临床应用吉瑞替尼时，应警惕呼
难、间质性肺疾病等的报告数较多，其中呼吸困难的信 吸系统、胸及纵隔疾病，如出现呼吸困难、咳嗽等与肺部
号与药品说明书记录一致。目前，吉瑞替尼对肺脏不良 毒性相关的症状时，应及时调整用药，给予泼尼松类固
反应的发生机制尚不明确，推测可能是药物本身对肺脏 醇激素或吸氧等对症治疗，必要时停药。
具有直接毒性，或可能是药物引起变态反应导致的间接 3.3 本研究的局限性
毒性 [11―12] 。在肾脏泌尿系统疾病方面，急性肾损伤和肾 本研究的局限性为：（1）FAERS 数据库属于自发呈
功能不全的信号较强，这与药品说明书记载基本一致， 报系统，存在重复、漏报及报告不准确等问题，导致数据
为常见 ADE。已有研究基于群体药动学模型确定了血 的完整性及质量欠佳；（2）FAERS 数据库的信息主要来
[4]
肌酐可影响吉瑞替尼的暴露量 ，但是目前尚未有报道 源于欧美等国家，中国人群比例较低，不同人种对药物

中国药房 2024年第35卷第15期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 15 · 1891 ·