Page 138 - 《中国药房》2024年12期
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最近被FDA和我国国家药品监督管理局批准,是唯一可 一项队列研究认为,GLP-1RAs的使用与肠梗阻[风
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以同时皮下注射和口服的GLP-1RAs 。 险比(hazard ratio,HR)=4.22]和胃轻瘫(HR=3.67)的
GLP-1RAs控制血糖的机制包括如下几个方面:(1) 发生风险增加有关 。GLP-1RAs 引起的肠梗阻一般被
[5]
GLP-1RAs能以葡萄糖依赖的方式在高血糖状态下刺激 认为是严重的 ADR,但较为罕见,发生率<0.1% 。而
[23]
机体产生胰岛素,抑制胰高血糖素分泌,从而改善血糖 胃轻瘫是在没有机械性梗阻情况下出现的一种综合征,
控制;而当血糖水平较低时,GLP-1RAs则不会刺激胰岛 症状以腹痛、恶心、呕吐和腹胀为主。药物引起的胃轻
[1]
素分泌,这大大降低了低血糖的发生风险 。(2)多项研 瘫一般是可逆的,停药即可消失 。此外,GLP-1RAs引
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究表明,GLP-1RAs 的胰腺外胃肠效应也在降糖中发挥 起的胃肠道ADR还包括食欲不振、消化不良、胃食管反
了作用——GLP-1RAs 可抑制幽门收缩使得胃排空减 流病等,严重程度多为轻至中度 。
[25]
慢,从而减少餐后血糖波动 [10―12] ;同时还能降低空腹和 综上,GLP-1RAs 最常导致的 ADR 为胃肠道反应,
餐后状态下的肠道动力,抑制十二指肠运动,进而减少
其中恶心、呕吐、腹泻和便秘的发病率最高,多数可随着
肠道葡萄糖的吸收 [13―14] 。(3)GLP-1RAs还可影响肝细胞 时间推移而缓解,但 GLP-1RAs 可能增加肠梗阻和胃轻
的糖代谢功能,表现为空腹时抑制肝糖生成,餐后促进
瘫的发生风险。
肝糖摄取 。(4)GLP-1RAs能够间接或直接作用于调控
[15]
2.1.2 胃肠道ADR的发生机制
摄食的脑区,以刺激大脑产生饱腹感、降低食欲,使患者
GLP-1RAs 引起胃肠道 ADR 的发生机制尚不完全
[16]
减少摄食量,从而减轻体重 。
清楚。相关研究发现,GLP-1RAs 引起恶心的机制可能
2 GLP-1RAs引起的消化系统ADR
与中枢神经系统 GLP-1 受体的激活有关——特别是在
2.1 胃肠道ADR
下丘脑的弓状核等与食欲调控有关的脑区。在这些脑
2.1.1 胃肠道ADR的特征
区,GLP-1 受体与参与食欲调控的蛋白质共同表达,导
GLP-1RAs 的胃肠道安全性大都较为相似,在所有
致GLP-1信号通路与食欲调控信号通路发生重叠,进而
ADR 中,胃肠道不适最为常见,其发生率为 40%~
可能介导了恶心反应的发生 。另一项研究表明,对艾
[26]
[4]
85% 。大量研究表明,GLP-1RAs 相关的胃肠道 ADR
塞那肽进行改良,降低其血脑屏障穿透能力可减少麝鼠
通常持续时间短,严重程度为轻中度 [17―18] ,且多发生在
的呕吐症状 。还有一项动物实验发现,GLP-1RAs 可
[27]
剂量增加期间和之后不久 [4,17] ,也是导致患者过早停药
直接或间接地调节食欲相关的神经元活动,导致大鼠
的主要原因之一 。
[19]
[28]
厌食 。
胃肠道 ADR 是否与 GLP-1RAs 的减重作用有关一
胃排空延迟可能是导致恶心和胃轻瘫的因素之
直存在争议。一项有关GLP-1RAs对减重作用的分析研
[18]
一 ,尤其是短效GLP-1RAs;而长效制剂则受到快速抗
究表明,胃肠道ADR对GLP-1RAs诱导的体重减轻作用
药反应的影响 [3,24] ,胃排空的延迟幅度随着时间的推移
[4]
较小 。STEP项目是一项评估司美格鲁肽(每周皮下注
而减弱。一项Ⅱ期临床试验给予肥胖受试者皮下注射
射1次,剂量递增至2.4 mg)治疗肥胖患者疗效和安全性
司美格鲁肽(每周 1 次,剂量递增至 1.0 mg)治疗 12 周
的Ⅲ期临床试验,该研究发现,无论患者是否发生了胃
[3]
肠道 ADR,其体重下降幅度几乎相同 。由此可以推 后,与安慰剂组相比,司美格鲁肽组的受试者在餐后1 h
[29]
测,胃肠道 ADR 不是 GLP-1RAs 体重减轻作用的主要 观察到胃排空延迟 ;然而,另一项研究给予肥胖受试
因素。 者皮下注射司美格鲁肽(每周 1 次,剂量递增至 2.4 mg)
[30]
GLP-1RAs 的胃肠道 ADR 包括恶心(15%~50%)、 治疗至第 20 周,并没有观察到胃排空延迟 ,这可能是
呕 吐(5%~20%)、腹 泻(15%~50%)和 便 秘(4%~ 与司美格鲁肽的快速抗药反应有关。
12%) ,不同临床试验观察到的发生率有轻微差异,但 GLP-1RAs引起患者腹泻的机制可能与其参与调节
[4,20]
在各临床试验中,恶心均为发生率最高的ADR [20―21] 。在 人体的水钠平衡有关。在一项研究中,3 名健康男性受
上述症状达到峰值后,各 ADR 的发生率随时间推移呈 试者在输注 GLP-1 后出现了渗透性腹泻,这可能与
[31]
[3]
下降趋势,其中恶心症状的发生率下降最为明显 。有 GLP-1 抑制了肠道对钠的吸收有关 。此外,便秘和肠
研究表明,较恶心、呕吐、腹泻而言,便秘持续的中位时 梗阻等 ADR 可能与服药后肠道动力的改变有关 [3,32] ,外
[4]
间更长 。在司美格鲁肽的 STEP1-5 研究中,便秘的中 源性 GLP-1 已被证明可减少十二指肠和空肠的肠道蠕
[23]
位持续时间为55 d,而恶心、呕吐、腹泻的持续时间分别 动 。GLP-1RAs 与 GLP-1 结构相似,是 GLP-1 的类似
[22]
仅有8、5、3 d 。 物,两者具有相似的生理作用和作用机制,因此虽然目
· 1540 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 12 中国药房 2024年第35卷第12期