Page 138 - 《中国药房》2024年12期
P. 138

最近被FDA和我国国家药品监督管理局批准,是唯一可                               一项队列研究认为,GLP-1RAs的使用与肠梗阻[风
                                         [9]
          以同时皮下注射和口服的GLP-1RAs 。                               险比(hazard ratio,HR)=4.22]和胃轻瘫(HR=3.67)的
              GLP-1RAs控制血糖的机制包括如下几个方面:(1)                     发生风险增加有关 。GLP-1RAs 引起的肠梗阻一般被
                                                                              [5]
          GLP-1RAs能以葡萄糖依赖的方式在高血糖状态下刺激                         认为是严重的 ADR,但较为罕见,发生率<0.1% 。而
                                                                                                        [23]
          机体产生胰岛素,抑制胰高血糖素分泌,从而改善血糖                            胃轻瘫是在没有机械性梗阻情况下出现的一种综合征,
          控制;而当血糖水平较低时,GLP-1RAs则不会刺激胰岛                        症状以腹痛、恶心、呕吐和腹胀为主。药物引起的胃轻
                                              [1]
          素分泌,这大大降低了低血糖的发生风险 。(2)多项研                          瘫一般是可逆的,停药即可消失 。此外,GLP-1RAs引
                                                                                         [24]
          究表明,GLP-1RAs 的胰腺外胃肠效应也在降糖中发挥                        起的胃肠道ADR还包括食欲不振、消化不良、胃食管反
          了作用——GLP-1RAs 可抑制幽门收缩使得胃排空减                         流病等,严重程度多为轻至中度 。
                                                                                         [25]
          慢,从而减少餐后血糖波动            [10―12] ;同时还能降低空腹和              综上,GLP-1RAs 最常导致的 ADR 为胃肠道反应,
          餐后状态下的肠道动力,抑制十二指肠运动,进而减少
                                                              其中恶心、呕吐、腹泻和便秘的发病率最高,多数可随着
          肠道葡萄糖的吸收        [13―14] 。(3)GLP-1RAs还可影响肝细胞         时间推移而缓解,但 GLP-1RAs 可能增加肠梗阻和胃轻
          的糖代谢功能,表现为空腹时抑制肝糖生成,餐后促进
                                                              瘫的发生风险。
          肝糖摄取 。(4)GLP-1RAs能够间接或直接作用于调控
                  [15]
                                                              2.1.2 胃肠道ADR的发生机制
          摄食的脑区,以刺激大脑产生饱腹感、降低食欲,使患者
                                                                  GLP-1RAs 引起胃肠道 ADR 的发生机制尚不完全
                                 [16]
          减少摄食量,从而减轻体重 。
                                                              清楚。相关研究发现,GLP-1RAs 引起恶心的机制可能
          2 GLP-1RAs引起的消化系统ADR
                                                              与中枢神经系统 GLP-1 受体的激活有关——特别是在
          2.1 胃肠道ADR
                                                              下丘脑的弓状核等与食欲调控有关的脑区。在这些脑
          2.1.1 胃肠道ADR的特征
                                                              区,GLP-1 受体与参与食欲调控的蛋白质共同表达,导
              GLP-1RAs 的胃肠道安全性大都较为相似,在所有
                                                              致GLP-1信号通路与食欲调控信号通路发生重叠,进而
          ADR 中,胃肠道不适最为常见,其发生率为 40%~
                                                              可能介导了恶心反应的发生 。另一项研究表明,对艾
                                                                                      [26]
              [4]
          85% 。大量研究表明,GLP-1RAs 相关的胃肠道 ADR
                                                              塞那肽进行改良,降低其血脑屏障穿透能力可减少麝鼠
          通常持续时间短,严重程度为轻中度                 [17―18] ,且多发生在
                                                              的呕吐症状 。还有一项动物实验发现,GLP-1RAs 可
                                                                        [27]
          剂量增加期间和之后不久            [4,17] ,也是导致患者过早停药
                                                              直接或间接地调节食欲相关的神经元活动,导致大鼠
          的主要原因之一 。
                        [19]
                                                                  [28]
                                                              厌食 。
              胃肠道 ADR 是否与 GLP-1RAs 的减重作用有关一
                                                                  胃排空延迟可能是导致恶心和胃轻瘫的因素之
          直存在争议。一项有关GLP-1RAs对减重作用的分析研
                                                                [18]
                                                              一 ,尤其是短效GLP-1RAs;而长效制剂则受到快速抗
          究表明,胃肠道ADR对GLP-1RAs诱导的体重减轻作用
                                                              药反应的影响      [3,24] ,胃排空的延迟幅度随着时间的推移
              [4]
          较小 。STEP项目是一项评估司美格鲁肽(每周皮下注
                                                              而减弱。一项Ⅱ期临床试验给予肥胖受试者皮下注射
          射1次,剂量递增至2.4 mg)治疗肥胖患者疗效和安全性
                                                              司美格鲁肽(每周 1 次,剂量递增至 1.0 mg)治疗 12 周
          的Ⅲ期临床试验,该研究发现,无论患者是否发生了胃
                                            [3]
          肠道 ADR,其体重下降幅度几乎相同 。由此可以推                           后,与安慰剂组相比,司美格鲁肽组的受试者在餐后1 h
                                                                              [29]
          测,胃肠道 ADR 不是 GLP-1RAs 体重减轻作用的主要                     观察到胃排空延迟 ;然而,另一项研究给予肥胖受试
          因素。                                                 者皮下注射司美格鲁肽(每周 1 次,剂量递增至 2.4 mg)
                                                                                                  [30]
              GLP-1RAs 的胃肠道 ADR 包括恶心(15%~50%)、                治疗至第 20 周,并没有观察到胃排空延迟 ,这可能是
          呕 吐(5%~20%)、腹 泻(15%~50%)和 便 秘(4%~                   与司美格鲁肽的快速抗药反应有关。
          12%) ,不同临床试验观察到的发生率有轻微差异,但                              GLP-1RAs引起患者腹泻的机制可能与其参与调节
               [4,20]
          在各临床试验中,恶心均为发生率最高的ADR                   [20―21] 。在  人体的水钠平衡有关。在一项研究中,3 名健康男性受
          上述症状达到峰值后,各 ADR 的发生率随时间推移呈                          试者在输注 GLP-1 后出现了渗透性腹泻,这可能与
                                                                                            [31]
                                                    [3]
          下降趋势,其中恶心症状的发生率下降最为明显 。有                            GLP-1 抑制了肠道对钠的吸收有关 。此外,便秘和肠
          研究表明,较恶心、呕吐、腹泻而言,便秘持续的中位时                           梗阻等 ADR 可能与服药后肠道动力的改变有关                   [3,32] ,外
                [4]
          间更长 。在司美格鲁肽的 STEP1-5 研究中,便秘的中                       源性 GLP-1 已被证明可减少十二指肠和空肠的肠道蠕
                                                                [23]
          位持续时间为55 d,而恶心、呕吐、腹泻的持续时间分别                         动 。GLP-1RAs 与 GLP-1 结构相似,是 GLP-1 的类似
                     [22]
          仅有8、5、3 d 。                                         物,两者具有相似的生理作用和作用机制,因此虽然目
          · 1540 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 12                            中国药房  2024年第35卷第12期
   133   134   135   136   137   138   139   140   141   142   143