Page 138 - 《中国药房》2024年12期
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最近被FDA和我国国家药品监督管理局批准，是唯一可                               一项队列研究认为，GLP-1RAs的使用与肠梗阻[风
                                         [9]
          以同时皮下注射和口服的GLP-1RAs 。                               险比（hazard ratio，HR）＝4.22]和胃轻瘫（HR＝3.67）的
              GLP-1RAs控制血糖的机制包括如下几个方面：（1）                     发生风险增加有关 。GLP-1RAs 引起的肠梗阻一般被
                                                                              [5]
          GLP-1RAs能以葡萄糖依赖的方式在高血糖状态下刺激                         认为是严重的 ADR，但较为罕见，发生率＜0.1% 。而
                                                                                                        [23]
          机体产生胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，从而改善血糖                            胃轻瘫是在没有机械性梗阻情况下出现的一种综合征，
          控制；而当血糖水平较低时，GLP-1RAs则不会刺激胰岛                        症状以腹痛、恶心、呕吐和腹胀为主。药物引起的胃轻
                                              [1]
          素分泌，这大大降低了低血糖的发生风险 。（2）多项研                          瘫一般是可逆的，停药即可消失 。此外，GLP-1RAs引
                                                                                         [24]
          究表明，GLP-1RAs 的胰腺外胃肠效应也在降糖中发挥                        起的胃肠道ADR还包括食欲不振、消化不良、胃食管反
          了作用——GLP-1RAs 可抑制幽门收缩使得胃排空减                         流病等，严重程度多为轻至中度 。
                                                                                         [25]
          慢，从而减少餐后血糖波动            [10―12] ；同时还能降低空腹和              综上，GLP-1RAs 最常导致的 ADR 为胃肠道反应，
          餐后状态下的肠道动力，抑制十二指肠运动，进而减少
                                                              其中恶心、呕吐、腹泻和便秘的发病率最高，多数可随着
          肠道葡萄糖的吸收        [13―14] 。（3）GLP-1RAs还可影响肝细胞         时间推移而缓解，但 GLP-1RAs 可能增加肠梗阻和胃轻
          的糖代谢功能，表现为空腹时抑制肝糖生成，餐后促进
                                                              瘫的发生风险。
          肝糖摄取 。（4）GLP-1RAs能够间接或直接作用于调控
                  [15]
                                                              2.1.2 胃肠道ADR的发生机制
          摄食的脑区，以刺激大脑产生饱腹感、降低食欲，使患者
                                                                  GLP-1RAs 引起胃肠道 ADR 的发生机制尚不完全
                                 [16]
          减少摄食量，从而减轻体重 。
                                                              清楚。相关研究发现，GLP-1RAs 引起恶心的机制可能
          2 GLP-1RAs引起的消化系统ADR
                                                              与中枢神经系统 GLP-1 受体的激活有关——特别是在
          2.1 胃肠道ADR
                                                              下丘脑的弓状核等与食欲调控有关的脑区。在这些脑
          2.1.1 胃肠道ADR的特征
                                                              区，GLP-1 受体与参与食欲调控的蛋白质共同表达，导
              GLP-1RAs 的胃肠道安全性大都较为相似，在所有
                                                              致GLP-1信号通路与食欲调控信号通路发生重叠，进而
          ADR 中，胃肠道不适最为常见，其发生率为 40%～
                                                              可能介导了恶心反应的发生 。另一项研究表明，对艾
                                                                                      [26]
              [4]
          85% 。大量研究表明，GLP-1RAs 相关的胃肠道 ADR
                                                              塞那肽进行改良，降低其血脑屏障穿透能力可减少麝鼠
          通常持续时间短，严重程度为轻中度                 [17―18] ，且多发生在
                                                              的呕吐症状 。还有一项动物实验发现，GLP-1RAs 可
                                                                        [27]
          剂量增加期间和之后不久            [4，17] ，也是导致患者过早停药
                                                              直接或间接地调节食欲相关的神经元活动，导致大鼠
          的主要原因之一 。
                        [19]
                                                                  [28]
                                                              厌食 。
              胃肠道 ADR 是否与 GLP-1RAs 的减重作用有关一
                                                                  胃排空延迟可能是导致恶心和胃轻瘫的因素之
          直存在争议。一项有关GLP-1RAs对减重作用的分析研
                                                                [18]
                                                              一 ，尤其是短效GLP-1RAs；而长效制剂则受到快速抗
          究表明，胃肠道ADR对GLP-1RAs诱导的体重减轻作用
                                                              药反应的影响      [3，24] ，胃排空的延迟幅度随着时间的推移
              [4]
          较小 。STEP项目是一项评估司美格鲁肽（每周皮下注
                                                              而减弱。一项Ⅱ期临床试验给予肥胖受试者皮下注射
          射1次，剂量递增至2.4 mg）治疗肥胖患者疗效和安全性
                                                              司美格鲁肽（每周 1 次，剂量递增至 1.0 mg）治疗 12 周
          的Ⅲ期临床试验，该研究发现，无论患者是否发生了胃
                                            [3]
          肠道 ADR，其体重下降幅度几乎相同 。由此可以推                           后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的受试者在餐后1 h
                                                                              [29]
          测，胃肠道 ADR 不是 GLP-1RAs 体重减轻作用的主要                     观察到胃排空延迟 ；然而，另一项研究给予肥胖受试
          因素。                                                 者皮下注射司美格鲁肽（每周 1 次，剂量递增至 2.4 mg）
                                                                                                  [30]
              GLP-1RAs 的胃肠道 ADR 包括恶心（15%～50%）、                治疗至第 20 周，并没有观察到胃排空延迟 ，这可能是
          呕 吐（5%～20%）、腹 泻（15%～50%）和 便 秘（4%～                   与司美格鲁肽的快速抗药反应有关。
          12%） ，不同临床试验观察到的发生率有轻微差异，但                              GLP-1RAs引起患者腹泻的机制可能与其参与调节
               [4，20]
          在各临床试验中，恶心均为发生率最高的ADR                   [20―21] 。在  人体的水钠平衡有关。在一项研究中，3 名健康男性受
          上述症状达到峰值后，各 ADR 的发生率随时间推移呈                          试者在输注 GLP-1 后出现了渗透性腹泻，这可能与
                                                                                            [31]
                                                    [3]
          下降趋势，其中恶心症状的发生率下降最为明显 。有                            GLP-1 抑制了肠道对钠的吸收有关 。此外，便秘和肠
          研究表明，较恶心、呕吐、腹泻而言，便秘持续的中位时                           梗阻等 ADR 可能与服药后肠道动力的改变有关                   [3，32] ，外
                [4]
          间更长 。在司美格鲁肽的 STEP1-5 研究中，便秘的中                       源性 GLP-1 已被证明可减少十二指肠和空肠的肠道蠕
                                                                [23]
          位持续时间为55 d，而恶心、呕吐、腹泻的持续时间分别                         动 。GLP-1RAs 与 GLP-1 结构相似，是 GLP-1 的类似
                     [22]
          仅有8、5、3 d 。                                         物，两者具有相似的生理作用和作用机制，因此虽然目
          · 1540 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 12                            中国药房  2024年第35卷第12期
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