Page 139 - 《中国药房》2024年12期
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前缺乏直接证据证明 GLP-1RAs 导致的胃肠道 ADR 与                    2.3 胆道ADR
          其调节水钠平衡和肠道蠕动有关，但GLP相关方面的研                          2.3.1 胆道系统ADR的特征
          究提示其潜在可能，确切的机制还需进一步研究。因                                在 GLP-1RAs 相关的消化系统 ADR 中，胆道系统
          此，输注 GLP-1 与后面的外源性 GLP-1 虽然与 GLP-                  ADR的发生风险较低，发病率通常＜3% 。目前，GLP-
                                                                                                [4]
          1RAs 结构上不完全相同，其致不良反应的机制仍有参                         1RAs治疗是否增加了胆道系统ADR的发生风险也存在
          考意义。                                               争议  [5，18] 。一些研究表明，使用GLP-1RAs治疗增加了胆
              可见，GLP-1RAs引起胃肠道ADR的发生机制主要                     道 系 统 ADR 的 发 生 风 险 ，主 要 包 括 胆 石 症 和 胆 囊
          包括调控中枢神经系统、延迟胃排空、调节人体水钠平                           炎 [18，39] 。一项纳入了 76 项随机对照试验的系统回顾性
          衡和改变肠道动力等。                                         研究发现，GLP-1RAs 的使用与胆石症和胆囊炎的发生
          2.2 胰腺ADR                                          风险增加有关，其中高剂量、长疗程和肥胖亚组具有更
          2.2.1 胰腺ADR的特征                                     高的胆道疾病发生风险，但总体风险较小 。一项针对
                                                                                                 [40]
              除胃肠道ADR外，GLP-1RAs相关的消化系统ADR                    肥胖患者的队列研究则认为，与安非他酮-纳曲酮相比，
          还涉及胰腺，主要表现为胰腺炎和胰腺癌。有研究认                                                               [5]
                                                             GLP-1RAs与胆道系统疾病风险增加无关 。
                                                      [33]
          为，急性胰腺炎风险增加与 GLP-1RAs 的应用有关 。
                                                             2.3.2 胆道系统ADR的发生机制
          一项队列研究报道，在肥胖人群中，与安慰剂组受试者
                                                                 由于体重减轻会增加胆石症的发生风险，故最初有
          相比，GLP-1RAs 组受试者的胰腺炎发生风险明显增加
                                                             研究认为胆道系统相关的 ADR 可能与 GLP-1RAs 引起
                    [5]
         （HR＝9.09） 。需要注意的是，具有 GLP-1RAs 治疗指                                 [41]
                                                             的体重减轻有关 ，但其确切机制并不完全能用体重减
          征的患者（糖尿病和肥胖人群）常同时具有胰腺炎的高
                                                             轻来解释。GLP-1 受体的过度刺激可能会改变胆汁成
          危因素，观察性研究可能会受其影响过高地估计风险。
                                                                                             [42]
                                                             分或降低胆囊动力，进而引发胆石症 。有研究表明，
          也有回顾性研究认为，GLP-1RAs 的应用似乎没有增加
                                                             艾塞那肽可通过刺激 GLP-1 受体而发挥刺激胆管细胞
          急性胰腺炎的风险，这可能与该研究中患者胰腺炎的发
                                                             增殖、阻止胆管细胞凋亡的积极作用，但这也提示，GLP-
                            [34]
          生率较低有关（≤1%） 。一项纳入了43项临床试验的
                                                             1RAs 可能对胆道系统直接产生副作用 。胆石症风险
                                                                                               [43]
          荟萃分析表明，没有明确证据证明使用 GLP-1RAs 会导
                                                             的增加可能是多种因素综合作用的结果，其相关机制仍
          致胰腺炎风险增加，但受样本量和随访时间的限制，该
                                                             需进一步研究。
          试验不具备足够的统计学效力以排除胰腺炎与 GLP-
                                                             2.4 不同GLP-1RAs的消化系统ADR比较
                    [35]
          1RAs的关联 。
                                                                 尽管 GLP-1RAs 的总体安全性相似，但不同 GLP-
              随着 GLP-1RAs 的广泛应用，已有学者观察到胰腺
                                                             1RAs 具有不同的起源和分子特征，其疗效和 ADR 并不
                  [33]
          癌的 ADR ，但发病率较低，相关数据太少                [18，36] ，目前无
                                                             完全相同。例如，艾塞那肽和利司那肽的研发受到了在
          法得出GLP-1RAs与胰腺癌发生风险关系的明确结论。
                                                             毒蜥唾液中发现的一种激素的启发，通过生物工程技术
              由此可知，受限于发病率低、样本量少以及混杂因
                                                             合成，其结构与GLP-1相似，并且保留了GLP-1的活性；
          素较多，GLP-1RAs 是否会导致胰腺炎和胰腺癌发生风
                                                             而阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽是由
          险增加仍存在较大争议。
                                                             GLP-1 的天然结构改造而来的 GLP-1 类似物；替尔泊肽
          2.2.2 胰腺ADR的发生机制
              淀粉酶和脂肪酶是胰腺炎的生物标志物，研究表                          则是目前唯一具有葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽和
                                                                                   [44]
          明，使用GLP-1RAs后，患者的血清淀粉酶和血清脂肪酶                       GLP-1双重受体的激动剂 。
          水平有所升高。GLP-1RAs可能通过增加胰腺腺泡细胞                            与艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽和度拉
                                             [34]
          的数量，来增加淀粉酶和脂肪酶的合成量 。虽然大多                           糖肽相比，皮下注射司美格鲁肽组的受试者更易出现恶
                                                                         [18]
          数动物研究并未发现GLP-1RAs对胰腺生理和外分泌功                        心、呕吐症状 ，这导致有更多的患者因胃肠道不适而
          能有任何影响 ，但多项临床前研究表明，GLP-1RAs可                       停药。但另有研究报道，与利拉鲁肽组受试者（2周完成
                      [37]
          引起胰腺外分泌部局灶性增生、加速胰腺上皮内瘤                             剂量递增方案）相比，口服司美格鲁肽组（8 周完成剂量
                                                                                                    [8]
          变 [33，38] 。基于动物实验研究结果推测，胰腺导管腺体中                    递增方案）的受试者出现恶心的峰值要晚一些 ，这可能
          GLP-1受体的慢性过度刺激可能诱发胰腺炎，最终导致                         与利拉鲁肽组的用药剂量递增过快有关。替尔泊肽因
                              [33]
          胰腺癌的发生风险增加 。总体而言，GLP-1RAs 引发                       上市较晚，目前观察到的安全性与其他 GLP-1RAs 总体
                                                                 [45]
          胰腺ADR的确切机制尚不清楚。                                    一致 。
          中国药房  2024年第35卷第12期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 12    · 1541 ·
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