Page 93 - 《中国药房》2024年10期
P. 93

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是最常见的妇科肿瘤之               输卵管癌；在停止任何铂类药物化疗期间或近6个月内
          一，2020年全球约有31万新诊断OC病例和20万OC死                       有疾病进展（progressive disease，PD）；东部肿瘤协作组
          亡病例，其中 17.6% 的新发病例和 18.1% 的死亡病例发                   体能状态评分为0或1分。
          生在中国 。由于OC的早期症状不典型，超过70%的患                             本研究的干预措施参考 APPROVE 试验。该研究
                  [1]
          者诊治时已为晚期 。目前，对于新诊断的 OC 患者，减                        将纳入的全国 152 例晚期 OC 患者大致以 1∶1 的比例分
                          [2]
          瘤手术联合铂类药物化疗（伴或不伴贝伐珠单抗）是标                           为阿帕替尼组和单独化疗组。单独化疗组患者在治疗
                    [3]
          准治疗方法 ，但治疗后几乎所有患者都会复发并最终
                                                                                                     2
                                                             第 1 天静脉注射盐酸多柔比星注射液 40 mg/m ，每 4 周
          发展为铂类药物耐药。在这种情况下，多柔比星、多西
                                                             注射1次，使用6个周期；阿帕替尼组患者在单独化疗组
          紫杉醇、紫杉醇或拓扑替康的单药治疗是 OC 患者主要
                                                             基础上加服甲磺酸阿帕替尼片，250 mg，qd。两组患者
          的治疗选择，但患者生存期非常短，治疗需求未能得到
                                                             均用药至PD或出现不可接受的毒性作用。本研究假设
          满足。
                                                             所有患者 PD 后均接受最佳支持治疗和紫杉醇注射液
              抗血管生成药物可通过抑制肿瘤新生血管形成来
                                                                    2
                                                                             [4]
                                                             80 mg/m ，每周1次 。
          控制肿瘤生长，代表药物有贝伐珠单抗、帕唑帕尼、西地
                                                             1.2 模型结构
          尼布等，但其仍然难以突破治疗瓶颈，因此需要寻找更
                                                                 本研究使用三状态分区生存模型对疾病进展过程
          为高效低毒的治疗方案。阿帕替尼是一种口服小分子
          酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可高         进行模拟，根据疾病进展过程，患者状态可划分为PFS、
          选择性地结合并抑制血管内皮生长因子受体2（vascular                      PD 和死亡 3 种状态。假设模拟开始时所有患者均处于
          endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），其临床  PFS状态，根据临床给药方案，本研究将模型循环周期设
          疗效已在肝细胞癌和胃癌中得到证实。2022 年发表在                         为 4 周，模型模拟结果显示，10 年后有 99% 的患者进入
          JAMA 杂志上的一项我国多中心Ⅲ期随机对照试验                           死亡状态，故本模型的模拟时限为10年。研究角度为中
                                                                                                    [5]
         （APPROVE 试验）比较了多柔比星脂质体（以下简称为                        国卫生体系，成本和效果均使用 5% 的贴现率 ；模型构
         “多柔比星”）单独化疗或与阿帕替尼联合用于二线治疗                           建及成本-效果分析均使用 Excel 2016 完成。模型产出
                                                [4]
          铂类药物耐药、复发性OC的有效性和安全性 。该研究                          指标包括总成本、质量调整生命年（quality-adjusted life
          表明，与多柔比星单独化疗相比，多柔比星联合阿帕替                           years，QALYs）和 增 量 成 本 - 效 果 比（incremental  cost-
          尼显著延长了患者的中位总生存期（overall survival，                  effectiveness ratio，ICER）；意愿支付（willingness-to-pay，
          OS）[23.0 个月 vs.14.4 个月；危险比（hazard ratio，HR）＝       WTP）阈值设定为 3 倍我国 2022 年人均国内生产总值
          0.66，95%置信区间（confidence interval，CI）（0.40，1.09）]  （gross domestic product，GDP），即 257 094 元/QALY（数
          和中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）[5.8
                                                             据来自国家统计局统计公报）。
          个月 vs.3.3 个月；HR＝0.44，95%CI（0.28，0.71）]。国家
                                                             1.3 生存分析
          卫健委发布的《卵巢癌诊疗指南（2022 年版）》推荐阿帕
                                                                 当模拟时间处于随访期内时，可直接从 OS 和 PFS
                                                     [3]
          替尼联合多柔比星用于铂类药物耐药的OC的治疗 ，这
                                                             曲线中获取各状态的人数分布，PFS状态的人数比例由
          种联合治疗方案虽具有良好的疗效和安全性，但我国医
                                                             PFS曲线提供，死亡状态的人数比例＝1－总体生存率，
          保目录未将阿帕替尼二线治疗OC的方案纳入医保报销
                                                             PD 状态的人数比例为 OS 曲线与 PFS 曲线的生存率之
          范围，且其价格相对较高，患者疾病经济负担较重，故对
                                                             差。当模拟时间超出随访期时，使用参数法计算生存
          其开展药物经济学研究就显得尤为重要。鉴于此，本研
                                                             函数。使用 WebplotDigitizer（https：//apps.automeris.io/
          究利用 APPROVE 试验的临床数据，构建三状态分区生
          存模型，从我国卫生体系角度评价阿帕替尼联合多柔比                           wpd/index.zh_CN.html）对APPROVE试验的生存曲线进
          星对比多柔比星单独化疗在铂类药物耐药的复发性OC                           行数据提取，使用 R4.3.0 软件的 SurvHE 程序包对 PFS
          患者二线治疗中的经济性，以期为我国卫生决策提供                            曲线和 OS 曲线进行拟合。根据赤池信息准则（Akaike
          参考。                                                information criterion，AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian
          1 资料与方法                                            information criterion，BIC）判断最优的拟合曲线分布，获
          1.1 目标人群与干预措施                                      取拟合曲线的分布参数从而计算生存率。两组患者的
              本研究目标人群与APPROVE试验一致：患者年龄≥                      PFS 曲线和 OS 曲线见图 1。拟合结果及最优选择分别
          18岁；经组织病理学证实为上皮性OC、原发性腹膜癌或                         见表1、表2。


          中国药房  2024年第35卷第10期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 10    · 1239 ·
   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98