Page 108 - 《中国药房》2024年9期

表4 奥马环素ADE报告涉及的PT 和依拉环素的 ADE 信号中，除依拉环素有胰酶升高的
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排序 PT 报告数/份 ROR（95%CI） PRR（χ） ADE信号外，并未发现其他胰腺炎类疾病的ADE信号。
1 恶心 79 5.70（4.53～7.16） 5.37（284.69） 目前，替加环素诱发胰腺炎的机制尚不明确，有文献推
2 呕吐 41 4.89（3.58～6.67） 4.75（122.13）
3 腹泻 24 2.09（1.40～3.13） 2.07（13.36） 测可能与其他四环素类药物（如四环素、多西环素、米诺
4 上腹痛 17 4.55（2.82～7.35） 4.50（46.39） 环素等）引起急性胰腺炎的机制类似 ，可能的机制包
[10]
5 腹部不适 12 3.86（2.18～6.82） 3.83（25.14）
6 超敏反应 10 2.92（1.57～5.45） 2.91（12.53） 括：（1）四环素类药物在体内可能产生一种未知的毒性
7 天冬氨酸转氨酶升高 9 8.78（4.56～16.92） 8.72（61.56） 代谢产物，从而导致胰腺炎的发生 ；（2）四环素类药物
[11]
8 牙齿变色 8 137.20（68.37～275.33） 136.25（1 070.74） 抑制蛋白质合成的作用机制会导致有缺陷的蛋白质不
9 丙氨酸转氨酶升高 8 6.76（3.37～13.54） 6.72（38.95）
10 荨麻疹 7 2.35（1.12～4.93） 2.34（5.37） 断堆积造成堵塞，进而抑制甘油三酯的释放，最终诱发
11 肝功能异常 6 9.18（4.11～20.47） 9.13（43.48） 胰腺炎 ；（3）替加环素在胆汁中浓度过高，可能导致胰
[12]
12 唇部肿胀 a 5 7.98（3.32～19.21） 7.95（30.39）
[13]
13 胃食管反流病 a 5 3.38（1.40～8.13） 3.37（8.32） 腺炎 。目前奥马环素的说明书和相关文献暂无胰腺
14 肝酶升高 5 4.26（1.77～10.26） 4.25（12.42） 炎的报道。依拉环素的美国 FDA 说明书提及急性胰腺
15 心率升高 5 2.70（1.12～6.50） 2.69（5.32）
16 瘙痒性皮疹 5 5.18（2.15～12.46） 5.16（16.77） 炎发生率低于1%，文献中仅有脂肪酶升高、淀粉酶升高
17 嗜酸粒细胞增多症 a 4 12.75（4.78～34.04） 12.71（43.16） 等可能与胰腺炎相关的 ADE [14―15] 。考虑到替加环素刚
18 皮肤变色 a 4 4.60（1.72～12.27） 4.59（11.22） 上市时亦被认为导致的胰腺炎较罕见 ，且奥马环素、
[16]
19 粪便松软 a 3 27.84（8.96～86.50） 27.77（77.39）
20 干呕 3 7.64（2.46～23.73） 7.62（17.27） 依拉环素上市时间较短，故后两者与胰腺炎的关系还有
21 喷射样呕吐 3 63.32（20.38～196.80） 63.16（183.27） 待进一步研究。
22 肝脏功能检查值升高 3 8.86（2.85～27.51） 8.84（20.85）
23 血胆红素升高 3 5.66（1.82～17.58） 5.65（11.48） 胃食管反流病为本研究挖掘出的奥马环素说明书
24 盗汗 a 3 5.24（1.69～16.28） 5.23（10.27） 未提及的ADE信号，该信号未在替加环素和依拉环素中
a：目标药物说明书未提及的ADE。 发现。本研究所挖掘的数据中，涉及该ADE的报告均为
表5 依拉环素ADE报告涉及的PT 奥马环素口服给药；目前已有的涉及奥马环素胃食管反
排序 PT 报告数/份 ROR（95%CI） PRR（χ） 流病的报道亦与口服给药相关 ，推测这可能与其他四
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[17]
1 血纤维蛋白原降低 8 3 443.95（1 683.83～7 043.94） 3 260.33（25 811.50）
2 恶心 5 2.64（1.08～6.43） 2.58（4.92） 环素类药物（如四环素、多西环素等）口服给药导致胃食
[18]
3 低纤维蛋白原血症 4 1 816.43（670.95～4 917.49） 1 768.02（7 026.46） 管黏膜损伤的机制 相似。而替加环素和依拉环素并
4 胰酶升高 3 891.26（283.74～2 799.56） 873.46（2 607.52） 无口服给药途径，故无此ADE。
5 静脉炎 3 226.45（72.10～710.53） 221.95（659.47）
3.2 涉及血液及淋巴系统的ADE
3 讨论 替加环素和依拉环素涉及血液及淋巴系统的 ADE
四环素类抗菌药物常见的ADE主要涉及胃肠道、骨 报告数仅次于各类检查和胃肠系统，该类ADE包括血纤
[2]
骼和牙齿、肝脏、肾脏、超敏反应等 。本研究通过挖掘 维蛋白原降低、低纤维蛋白原血症、凝血障碍、血小板减
美国FAERS数据库得到的替加环素、奥马环素、依拉环 少症等。目前替加环素导致低纤维蛋白原血症的机制
素的ADE信号均涉及这几个方面，各自间又有差异。 并不清楚，有文献报道其可能的危险因素包括高龄、低
3.1 涉及胃肠系统的ADE 基线的纤维蛋白原水平、腹腔感染、单次给药剂量偏高、
[19]
[2]
胃肠道相关ADE是四环素类最常见的ADE ，包括 用药时间偏长等 。替加环素、依拉环素所致血纤维蛋
恶心、呕吐、腹部不适、上腹痛等。在本研究涉及的ADE 白原降低、低纤维蛋白原血症的ADE信号较强，因此使
报告中，3种第三代四环素类药物ADE报告数最多的就 用中需注意监测患者的凝血功能。奥马环素涉及血液
是胃肠系统疾病的 ADE（665 份），最常见的 PT 为恶心、 及淋巴系统的 ADE 仅有嗜酸粒细胞增多症，这一 ADE
呕吐、腹部不适等，与文献报道 [6―8] 和说明书一致。根据 并未在其说明书中提及，其可能与药物超敏反应相关。
临床试验的数据，奥马环素、替加环素发生恶心、呕吐等 3.3 涉及肝胆系统的ADE
胃肠道反应还可能具有剂量相关性，增加给药剂量可能 本研究发现替加环素和奥马环素均有涉及肝胆系
会提高两者的ADE发生率 [4，9] 。 统的 ADE。替加环素所致肝损伤的发生机制目前尚不
[20]
值得注意的是，替加环素所致胰腺炎类疾病（包括 明确，其可能的机制包括 ：（1）与其他四环素类药物一
胰腺炎、急性胰腺炎、坏死性胰腺炎）的 ADE 报告数较 样，可诱导肝细胞氧化应激损伤和细胞凋亡；（2）其通过
多，其中胰腺炎的 ADE 报告数仅次于恶心，在该药的 胆道排泄，胆汁中药物水平较高，导致胆汁淤积性肝损
ADE 报告数中排第 2 位。但本研究所挖掘的奥马环素 伤；（3）引起肠道菌群失调，导致肠道屏障功能障碍，从

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