Page 123 - 《中国药房》2024年5期
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草甲素可能通过Wnt3a/β-catenin信号通路调节骨平衡，                   Wnt 信号通路抑制剂 DDK1 阻断，表明虎杖苷可通过
                                               [14]
          从而改善小鼠骨矿物质密度和骨组织形态 。体外实                            BMP2/Wnt/β-catenin 信号通路促进 hBMSC 的增殖和成
                                                                   [21]
          验还发现，冬凌草甲素可以激活 Wnt 信号通路，促进                         骨分化 。
          BMSC 的成骨分化，同时下调细胞中 RANKL 表达和上                          山柰酚是来源于山柰的一种黄酮类活性单体。研
          调细胞中骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达，抑制原                究表明，山柰酚可以升高成骨细胞中 ALP 水平和 OPG、
          代骨髓单核细胞的破骨分化，从而使骨形成与骨吸收达                           Wnt1、β-catenin 蛋白表达水平，降低细胞中前列腺素 E2
                    [15]
          到动态平衡 。                                           （prostaglandin E2，PGE2 ）、一氧化氮（NO）含量和RANKL
              梓醇是从地黄中提取分离得到的环烯醚萜类化合                          蛋白表达水平。这表明山柰酚可通过 Wnt/β-catenin 信
                                                                                                    [22]
          物，其能激活 Wnt3a/β-catenin 经典信号通路与 Wnt5a               号通路调节骨形成和骨吸收，进而影响骨代谢 。
          非经典信号通路，增加 BMSC 中碱性磷酸酶（alkaline                    3.1.3 生物碱类
          phosphatase，ALP）分泌及骨钙素（osteocalcin，OCN）表               小檗碱是来源于黄连、黄柏等植物的生物碱。小檗
                                                      [16]
          达，导致细胞矿化，从而促使新生成骨细胞的成熟 。                           碱能够显著升高hBMSC中β-catenin、骨桥蛋白表达，并
          研究报道，梓醇增强了颅骨缺损模型大鼠BMSC的骨愈                          且添加 Wnt 信号通路抑制剂 DDK-1 和 siRNA β-catenin
          合能力，减少了卵巢切除大鼠的骨质流失；同时，在体外                          后可以抑制小檗碱的作用。这表明小檗碱可通过激活
          MC3T3-E1 细胞中，梓醇显著增强了成骨细胞特异性基                       经典 Wnt/β-catenin 信号通路，刺激 hBMSC 的成骨分
          因表达以及 BMSC 中的钙沉积，并且其对 Wnt/β-catenin                化 。小檗碱也可与绿原酸联用，在体内动物实验中，
                                                               [23]
                                                     [17]
          信号通路的激活作用能被β-catenin拮抗剂部分抑制 。                      两药联用后可改善骨质疏松模型小鼠股骨微观结构，显
              熊果酸是广泛存在于枇杷叶、夏枯草、枣等中的一                         著升高小鼠股骨中Wnt3a、β-catenin蛋白表达水平；在体
          种五环三萜类化合物。不同浓度熊果酸处理BMSC后，                          外细胞实验中，两药联用后可诱导MC3T3-E1细胞成骨
          细胞中 Wnt3a、GSK-3β 和 β-catenin mRNA 及其蛋白的            分化。体内外实验结果均表明，小檗碱促进骨形成的作
                                                                                                       [24]
          表 达 显 著 增 加 ，这 提 示 熊 果 酸 可 能 通 过 激 活 Wnt/          用可能与激活Wnt3a/β-catenin信号通路密切相关 。
                                           [18]
          β-catenin信号通路促进BMSC成骨分化 。                          3.2 中药复方
          3.1.2 黄酮类                                          3.2.1 左归丸
              槲皮素是一种天然黄酮类化合物，其可上调人骨髓                             左归丸由熟地黄、山药、枸杞、山茱萸肉等组成，临
          间充质干细胞（human bone marrow mesenchymal stem          床常用于治疗腰酸膝软、神疲口燥等。研究发现，左归
          cells，hBMSC）中 Runt 相 关 转 录 因 子 2（Runt-related      丸能升高激素水平，激活 Wnt/β-catenin 信号通路，上调
          transcription factor 2，Runx2）和 OCN 蛋白表达，同时激        Wnt2、LRP5 蛋白表达，减少 β-catenin 降解，协调骨形成
          活Wnt、BMP信号通路促进hBMSC的成骨分化 。                         与骨吸收的动态偶联平衡，进而改善去势骨质疏松模型
                                                  [19]
                                                                               [25]
              淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分之一。实验研                          大 鼠 的 骨 组 织 形 态 。 左 归 丸 也 可 升 高 成 骨 基 因
          究发现，淫羊藿苷可显著增强 BMSC 的增殖和 ALP 活                      Runx2、OCN等的表达促进成骨分化，从而改善卵巢切除
          性，上调成骨基因（Runx2、OPN）以及OCN蛋白、Ⅰ型胶                     小鼠的骨质疏松。在MC3T3-E1细胞中，左归丸含药血
          原 A1（collagen Ⅰ A1，COL1A1）和雌激素受体 α（estro‐          清可促进ALP表达，但沉默细胞中的FNDC5基因后，其
          gen receptor α，ERα）、Wnt信号通路相关蛋白[β-catenin、         对 ALP 表达的促进作用被抑制。在卵巢切除骨质疏松
          淋巴增强结合因子 1（lymphoid enhancer binding factor        模型大鼠中也观察到类似结果，当 FNDC5 基因被敲除
          1，LEF1）、转 录 因 子 7（transcription  factor  7，TCF7）、        后，左归丸上调Wnt3a和β-catenin表达的作用也被显著
          c-Jun、转录调节因子 c-Myc]和细胞周期蛋白 D（cyclin                抑制，这提示左归丸可能是通过激活 FNDC5/Wnt3a/
                                                                                                     [26]
          D）的表达，且该上调作用可被 Wnt 信号通路抑制剂阻                        β-catenin信号通路来改善绝经后的骨质疏松症 。
          断，表明淫羊藿苷可通过介导ERα/Wnt/β-catenin信号通                  3.2.2 益肾固骨方
          路促进BMSC增殖和成骨分化 。                                       益肾固骨方由六味地黄丸（由熟地黄、山茱萸、山
                                    [20]
              虎杖苷是从虎杖根中提取的主要活性成分。在体                          药、泽泻、丹皮、茯苓组成）加骨碎补组成，临床上用于改
          外实验中，虎杖苷可促进 hBMSC 的增殖和增强 ALP 活                     善骨痛症状以及消瘦、低热、乏力、食欲减退等阴虚为主
          性，同时上调成骨基因（Runx2、OPN、OCN、COL1A1 和                  的全身症状。研究表明，益肾固骨方能够通过 Wnt5a/
          BMP2）和 Wnt 信 号 通 路 相 关 蛋 白（β -catenin、LEF1、        β-catenin信号通路上调Wnt5a表达、下调β-catenin表达，
          TCF7、c-Jun、c-Myc和cyclin D）的表达，并且虎杖苷促进              进而减少肺腺癌骨转移模型小鼠股骨组织中的破骨细
                                                                                      [27]
          成骨分化的作用会被 BMP2 途径的抑制剂 Noggin 和                     胞数量，改善小鼠骨重建紊乱 。

          中国药房  2024年第35卷第5期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 5    · 625 ·
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