Page 122 - 《中国药房》2024年5期

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改善症状，在治疗骨代谢疾病方面具有一定优势。本文 成骨细胞分化 ，从而促进骨形成。另一方面，Wnt信号
从Wnt信号通路出发，综述中药单体及复方调控Wnt信 通路与其他信号通路的串扰作用也可调控成骨分化，比
号通路改善骨代谢的研究进展，以期为中药防治骨代谢 如骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、
疾病的临床应用及新药研发提供思路。 转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、
1 Wnt信号通路概述 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGF）、
Wnt 信号通路是由 Wnt 家族分泌的脂质修饰蛋白 Notch、Hedgehog 和血小板衍生生长因子（platelet de‐
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激活的细胞间信号级联反应，包括依赖 β-连环蛋白 rived growth factor，PDGF）信号通路 。
（β-catenin）的经典Wnt信号通路和不依赖β-catenin的非 2.2 调控破骨细胞分化与骨吸收
经典Wnt信号通路，主要调节BMSC和骨祖细胞的增殖 Wnt 信号通路对破骨细胞分化有着非常复杂的双
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和分化 。经典 Wnt 信号通路通常是高度保守的，通过 向调控作用，其既可直接调控破骨细胞分化，也可通过
自分泌/旁分泌将细胞外 Wnt 配体与膜受体结合而被激 调控成骨细胞分化，间接影响破骨细胞分化。研究表
活，导致游离β-catenin进入细胞核，从而促进细胞增殖、 明，Wnt16可通过抑制非经典Wnt信号通路直接抑制破
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存活、分化和迁移基因的表达 。如 Wnt3a 配体与卷曲 骨形成 ，也可通过抑制核因子 κB 受体激活蛋白配体/
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蛋白（Frizzled，Fzd）和低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6 核因子 κB 受体激活蛋白（receptor activator of nuclear
（low density lipoprotein receptor-related proteins 5/6， factor-κB ligand/receptor activator of nuclear factor-κB，

LRP5/6）的受体复合物结合，抑制糖原合成酶激酶 3β RANKL/RANK）信号通路来抑制破骨细胞形成。Wnt5a
（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）活性，引起游离 对破骨细胞是正向调控，可通过激活ROR2/c-Jun氨基末
β-catenin积累；游离的β-catenin转位进入细胞核，与T细 端激酶/c-Jun氨基端激酶（receptor tyrosine kinase like or‐
胞因子/淋巴样增强因子家族成员相互作用，启动靶基因 phan receptor2/Jun N-terminal kinase/N-terminal kinase，
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2+
转录，诱导成骨细胞形成 。Wnt/钙（Ca ）通路、Wnt/平 ROR2/JNK/c-Jun）信号轴并增强 RANKL 诱导的破骨细
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面细胞极性（planar cell polarity，PCP）通路等非经典Wnt 胞形成 。同时，相关研究还利用遗传学方法证明了成
信号通路通过 Wnt5a 配体与 Fzd、酪氨酸激酶样孤儿受 骨细胞与破骨细胞可通过 Wnt5a/ROR2 信号转导，促进
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体 1/2（receptor tyrosine kinase like orphan receptor1/2， 破骨细胞骨吸收 。
ROR1/2）或富含脯氨酸的酪氨酸激酶（proline-rich tyro‐ 3 中药单体和复方调控Wnt信号通路改善骨代谢
sine kinase，PYK）的受体复合物结合等方式被激活，从 失衡
而促进成骨细胞分化和骨形成，调节组织与器官的发育 大量中药单体和中药复方均可通过 Wnt 信号通路
以及疾病过程 [5―6] 。 调控成骨细胞分化与骨形成、破骨细胞分化与骨吸收，
2 Wnt信号通路调控骨代谢的机制 维持骨质与骨量的动态平衡，为临床应用中药防治骨代
健康成人骨骼存在不断重塑过程，需要在破骨细胞 谢疾病提供了有益参考。笔者对此进行详细介绍，具体
的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间取得动态平衡。经 如下。
典Wnt信号通路影响BMSC和骨祖细胞的增殖和分化， 3.1 中药单体
以及破骨细胞的骨吸收；非经典Wnt信号通路、Janus激 3.1.1 萜类
酶/信号转导及转录活化因子（Janus kinase/signal trans‐ 芍药内酯苷是芍药中代表性单萜类化合物。在
ducer and activator of transcription，JAK/STAT）、Hedge‐ MC3T3-E1 细胞中，芍药内酯苷可通过激活骨形态发生
hog 信号通路与经典 Wnt 信号通路表现出信号串扰，共 蛋 白 2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）/Smad、
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同实现了骨稳态的调节 。因此，Wnt 信号通路可能是 Wnt/β-catenin 信号通路，促进成骨分化，并上调成骨基
维持骨代谢平衡的关键调控途径。 因如 ALP、OCN、BSP、OPN 表达；在股骨骨折模型大鼠
2.1 促进成骨细胞分化与骨形成 中，芍药内酯苷对骨折恢复早期愈伤组织的形成有积极
调控 Wnt 信号通路可以促进成骨细胞的产生和成 作用，可诱导股骨组织中成骨基因表达，其机制与调控
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骨分化，从而提高骨形成的质量。人体内已鉴定出19种 Wnt信号通路促进骨形成有关 。
Wnt 蛋白 ，其中 Wnt1、Wnt3a、Wnt4、Wnt5a/b、Wnt7a/b、 冬凌草甲素是从我国传统药用唇形科植物碎米桠
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Wnt9a、Wnt10a/b 以及 Wnt16 均可以通过调节成骨细胞 的全草中分离得到的一种四环二萜类天然化合物 。
中的经典和非经典 Wnt 信号通路来维持出生后骨稳 实验研究发现，冬凌草甲素显著增加了卵巢切除模型小
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态 。经典 Wnt 信号通路一方面通过成骨细胞分泌的 鼠股骨的最大弯曲负荷和最大弯曲应力，增加了其骨小
Wnt配体与细胞表面的LRP5/6和Fzd共受体结合，以转 梁的数量，并修复了其骨微观结构；同时，模型小鼠骨组
导可影响细胞内β-catenin稳定和积累的信号，直接促进 织中 Wnt3a 和 β-catenin 的表达显著增加。这提示冬凌

· 624 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 5 中国药房 2024年第35卷第5期