Page 128 - 《中国药房》2024年5期

疗规范中 [1―2] 。艾拉莫德在SLE、AS 等其他CTD中的治 相关炎症细胞因子介导的免疫平衡；在不影响B细胞增
疗作用也是近年来研究的热点。鉴于此，本文就艾拉莫 殖、活化和凋亡的情况下，抑制 B 细胞向浆细胞的分化
德应用于CTD的作用机制与临床研究进展进行综述，期 过程，进而大大减少机体外周免疫球蛋白（immuno‐
望进一步延伸艾拉莫德在CTD的临床应用价值。 globulin，Ig）的产生和释放 。由此可知，艾拉莫德可通
[13]
1 艾拉莫德应用于CTD的作用机制研究 过调节CTD患者的免疫系统，从而减少因机体免疫自稳

1.1 抗炎作用 功能失调产生过多免疫复合物造成的损害（表2）。
艾拉莫德可通过抑制炎症细胞增殖和减少炎症细 表2 艾拉莫德发挥调节免疫作用的相关机制研究
胞因子释放的方式介导抗炎信号通路，发挥强大的抗炎 疾病 作用机制
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RA 降低RA患者血清中IgG、IgA、IgM和T细胞亚群（CD3 、CD4 、CD8）水平 [14]
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作用。既往研究表明，其抗炎作用可被广泛应用于RA、
PSS 调节NOD模型小鼠脾脏及PSS患者外周血中B细胞亚群的分布，减少PSS患者血清中IgG、IgM和IgA
PSS 以及 SLE 等 CTD 的治疗过程中（表 1）。具体表现 等Ig的生成 [15―16]
为：（1）不同浓度艾拉莫德对RA患者关节提取的成纤维 LN 通过降低LN模型小鼠及LN患者血清中ANA、抗ds-DNA、RNP/sm等抗体水平，减少IgG和IgM等Ig的
生成以及免疫复合物在小鼠肾组织中的沉积 [8，10] ；通过抑制TGF-β RⅡ-Smad/p38 MAPK/β-catenin信号
样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）的作用不 通路，减少免疫复合物在小鼠肾小管基底膜的沉积，延缓肾小管间质的纤维化进程 [17]
同——低浓度的艾拉莫德主要以抑制FLS迁移为主，随 AS 下调AS患者血清中IgA、IgG、IgM及补体C3、C4的表达 [18―20]
NOD：非肥胖糖尿病（non-obese diabetes）；ANA：抗核抗体（anti‐
着浓度的升高逐渐转变为抑制 FLS 增殖甚至促进其凋
nuclear antibody）；ds-DNA：双链DNA（double stranded-DNA）；RNP/
亡；（2）艾拉莫德可明显减少 RA、PSS、狼疮性肾炎（lu‐ sm：核糖核蛋白/抗史密斯抗体（ribonucleoprotein/anti-Sm antibody）；
pus nephritis，LN）和 AS 模型动物体内各促炎因子的表 TGF-β RⅡ：转化生长因子β Ⅱ型受体（transforming growth factor-β
receptor Ⅱ）；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein
达，增加相关抗炎因子的表达，介导抗炎信号通路，减少
kinase）；β-catenin：β-连环蛋白。
体内循环及病损部位炎症细胞的浸润，从而起到抗炎作
1.3 调节骨代谢作用
用；（3）艾拉莫德可通过激活核因子 κB（nuclear factor-
[21]
彭杨茜子等 观察了不同浓度艾拉莫德对骨关节
κB，NF-κB）信号通路对PSS以及LN起到保护作用。
炎（osteoarthritis，OA）大鼠软骨细胞活性的影响并检测
表1 艾拉莫德发挥抗炎作用的相关机制研究
了不同干预时长下软骨细胞中基质金属蛋白酶 13（ma‐
疾病 作用机制 信号通路
RA 呈剂量依赖性地抑制RA患者的FLS迁移、增 上调RA患者FLS中miR-146a的表达，介导IRAK1/ trix metalloproteinase-13，MMP-13）、Ⅱ型胶原和糖原合
殖，甚至促进其凋亡 [3―4] ；减少炎症因子的表 TRAF6/JNK1信号通路 ；调控NF-κB以及线粒体凋 酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的表达
[3，6]
达 [3，5] 亡途径，促进细胞凋亡，减少炎症因子释放 [5]
PSS 降低PSS模型小鼠血清中IL-17和IFN-γ的表达 抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎症相关因子的表 水平，发现艾拉莫德对 IL-1β 诱导的 β-catenin 和 MMP-
水平，减少淋巴细胞在外分泌腺的浸润；下调颌 达 [7] 13表达起抑制作用，其可能是通过介导Wnt/β-catenin信
下腺中IL-6、TNF-α、IFN-γ的表达 [7]
LN 减少LN模型小鼠体内促炎因子IL-17、IL-22、抑制PI3K/Akt信号通路；调控TLR9/NF-κB/Nrf2信号 号通路影响软骨细胞基质的代谢，并抑制其降解，进而
NF-κB、TNF-α及MCP-1的表达，增加抗炎因子 通路从而下调炎症因子水平，上调抗氧化因子水 保护大鼠退变的软骨细胞。邓丽等 研究发现，OA 小
[22]
Nrf2、NQO1和SOD-1的表达 [8―10] 平 [10―12]
鼠软骨细胞中 TLR4 及 NF-κB p-p65 的表达水平在艾拉
miR：微小RNA（microRNA，miRNA）；IRAK1：白细胞介素1受体
相关激酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1）；TRAF6：肿瘤坏死 莫德干预后明显降低，提示艾拉莫德治疗 OA 可能是通
因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor-6）； 过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路实现的；进一步的研究结
JNK1：c-Jun 氨基末端激酶1（c-Jun N-terminal kinase-1）；IL-17：白细胞
介素17（interleukin-17）；IFN-γ：γ干扰素（interferon-γ）；TNF-α：肿瘤坏 果证实了艾拉莫德对OA软骨细胞的抗凋亡和抗炎作用
死因子α（tumor necrosis factor-α）；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1（active 可能与抑制 TLR4/NF-κB 信号通路有关。此外，艾拉莫
monocyte chemotactic protein 1）；Nrf2：核因子E2相关因子2（nuclear
factor-erythroid 2-related factor 2）；NQO1：还原型辅酶Ⅱ醌氧化还原 德还可对破骨细胞的形成和功能起抑制作用，通过上调
酶1 （NADPH quinone oxidoreductase 1）；SOD-1：超氧化物歧化酶1 护骨因子（osteoprotegerin，OPG）、下调 NF-κB 受体活化
（superoxide dismutases-1）；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinosi‐
因子（NF-κB receptor activating factor，RANK）或升高
tol 3-kinase）；Akt：蛋白激酶B（protein kinase B）；TLR9：Toll样受体9
（Toll-like receptor 9）。 OPG与RANK配体（RANK ligand，RANKL）的比值来促
[23]
1.2 调节免疫作用 进成骨、抑制破骨，进而发挥骨保护作用 。骨代谢在
艾拉莫德可通过影响免疫细胞及免疫因子，减少机 RA、AS 等 CTD 的发生发展中发挥着同样重要的作用，
体免疫复合物的产生及沉积，从而发挥免疫调节作用。 然而目前关于艾拉莫德在骨代谢过程中发挥何种作用
该药可通过调节T、B免疫细胞，介导非特异性和特异性 的基础研究结果主要是通过 OA 模型所得，关于艾拉莫
免疫调节反应，促进机体维持免疫平衡状态，主要表现 德应用于 CTD 时影响机体骨代谢过程的具体作用机制
为：通过调节特异性T细胞的数量，进而影响T细胞及其 仍需要进一步探讨。

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