Page 135 - 《中国药房》2024年1期

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从而促进其磷酸化 。在应激状态和活性氧（reactive HO-1 信号通路可升高 Bcl-2 活性和降低 Bcl-2 相关 X 蛋
oxygen species，ROS）累积时，由于 Keap1 中 IVR 结构域 白（Bcl-2 associated X protein，Bax）活性，从而抑制心肌
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对氧化还原反应敏感的半胱氨酸残基（Cys151/273/288） 细胞凋亡 。激活Nrf2/HO-1信号通路还可抑制NF-κB
被修饰，导致其构象发生改变和底物接头蛋白活性受 和 NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3（NOD-like receptor
损，从而与Nrf2解离，使过量合成的Nrf2移位至细胞核， thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）活
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进而与 Maf 蛋白或 c-Jun 蛋白形成异源二聚体，并启动 性，从而减轻细胞焦亡的发生 。
抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）基 由此可知，Nrf2/HO-1 信号通路可通过抑制心肌细
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因的转录 。HO-1 是与 ARE 基因相关的抗氧化酶之 胞氧化应激、铁死亡、炎症反应、焦亡和凋亡，以及调控
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一 ，主要参与血红素的降解过程 ，可催化血红素分解 自噬来减轻 MIRI 的病理进程。Nrf2/HO-1 信号通路在
2+
产生一氧化碳（CO）、Fe 和胆绿素，从而抑制细胞脂质过氧 MIRI中的作用机制如图1所示。
化和氧自由基的生成 。当受到缺血、缺氧等刺激时，
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Nrf2将激活HO-1表达，从而发挥显著的抗氧化作用。
2 MIRI中Nrf2/HO-1信号通路的作用
MIRI引起的氧化应激是因为ROS大量产生导致机
体抗氧化系统如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，
SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，
GSH-Px）和过氧化氢酶（catalase，CAT）等无法维持氧化
与抗氧化状态的平衡造成的；Nrf2/HO-1 信号通路可促
进SOD、GSH-Px、CAT生成，减少ROS产生，进而发挥抗
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MIRI氧化应激的作用 。
MIRI中的铁死亡是由于再灌注阶段线粒体呼吸增
↓：促进；⊥：抑制。
强，使 ROS 过量产生，引发独特的铁依赖性非凋亡细胞
图1 Nrf2/HO-1信号通路在MIRI中的作用机制
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死亡 。活化的Nrf2不仅可以通过重组人铁蛋白重链1
2+
（FTH1）氧化 Fe ，还可以通过调控膜铁转运蛋白 1（fer‐ 3 中药激活Nrf2/HO-1信号通路对MIRI的作用
2+
roportin 1，FPN1）的表达来调节进出细胞的 Fe ；另外， 中药复方及单体可通过抑制氧化应激、减轻炎症反
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2+
HO-1 可以通过分解血红素产生 Fe 来调控铁代谢 。 应、减少细胞凋亡和调控细胞自噬来有效改善 MIRI 对
因此，激活 Nrf2/HO-1 信号通路可调节铁代谢和增加谷 机体造成的损伤。笔者具体从中药复方和单体方面总结
胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase-4，GPX4）的 中药通过Nrf2/HO-1信号通路MIRI的作用。
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表达，进而减轻MIRI中的铁死亡 。 3.1 中药复方激活Nrf2/HO-1信号通路防治MIRI
再灌注阶段产生的过度自噬可导致细胞死亡，自噬 益心方以黄芩、川芎共为君药，具有温通阳气、活血
关键蛋白泛素结合蛋白62（p62）和Keap1竞争与Nrf2结 祛瘀的功效，对气虚血瘀不稳定型心绞痛具有很好的疗
合 ，形 成 p62-Keap1-Nrf2 正 反 馈 轴 ，进 而 持 续 激 活 效。相关研究发现，益心方可通过特异性上调沉默信息
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Nrf2 。有研究发现，在 Nrf2、HO-1 表达减少的同时，B 调节因子 1（silent information regulator 1，SIRT1）激活
细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相互作用中心 Nrf2/HO-1信号通路，降低大鼠的心肌细胞凋亡率，进而
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卷曲螺旋蛋白 1（Bcl-2-interacting myosin-like coiled-coil 改善 MIRI 氧化应激损伤 。温阳通脉方由胸痹经典方
protein 1，Beclin1）、微管相关蛋白 1 轻链 3（microtubule- 枳实薤白桂枝汤加减而来，具有温通阳气、活血化痰的
associated protein 1 light chain 3，LC3）也表达降低，而 作用。研究显示，温阳通脉方可通过激活 Nrf2/HO-1 信
Beclin1 主要通过激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinosi- 号通路，增强 SOD 活性，降低 ROS、低氧诱导因子 α 水
tide 3-kinase，PI3K）促进自噬体形成，LC3 的 LC3-Ⅰ形 平，从而减轻心肌氧化应激损伤，减少心肌细胞凋亡，进
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式则可与磷脂酰乙醇胺共价连接插入到自噬体的双层 而改善 MIRI 。定心方Ⅰ号方以苦参、黄连为主药，具
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膜中形成 LC3-Ⅱ 。因此，激活 Nrf2/HO-1 信号通路可 有清心安神、益气活血、祛瘀化痰的功效。研究表明，定
调节细胞自噬，进而改善MIRI。 心方Ⅰ号方可通过减少GSK-3的生成激活Nrf2/HO-1信
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机体发生MIRI时，大量激酶信号被氧化剂转导，使 号通路，从而减少大鼠心肌细胞凋亡，进而减轻MIRI 。
核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制蛋白（inhibi‐ 益气养阴方以黄芪、太子参共为君药，具有益气、养阴、
tor of NF-κB，IκB）发生磷酸化和 p50/p65 异二聚体结构 活血的功效，主治气阴两虚型心绞痛。研究表明，益气
解离，导致NF-κB发生核移位，进一步产生炎症反应 ； 养阴方可通过磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2（extracel‐
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而 HO-1 的终产物（胆绿素和 CO）可阻止 NF-κB 的核移 lular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2），激活 Nrf2/
位，进而抑制炎症反应的发生。除此之外，激活 Nrf2/ HO-1 信号通路，从而发挥抗氧化应激和抑制细胞凋亡

中国药房 2024年第35卷第1期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 1 · 125 ·