Page 129 - 《中国药房》2023年20期
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[5]
          可通过抑制辅助性 T 细胞 17（helper T cell 17，Th17）分           如，Lee 等 研究表明，肠道内分节丝状菌可通过刺激树
          化、维持调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）分化及调           突状细胞分泌 IL-6、IL-23，进而诱导 Th17 在小肠分化，
          节免疫耐受从而抑制炎症，在 ADs 的发病中起重要作                         使 ADs 发病率明显增加。短链脂肪酸（short-chain fatty
            [3]
          用 。基于此，本文综述了中药单体基于肠道菌群调节                           acid，SCFA，包括乙酸、丙酸和丁酸等）是肠道菌群的常
          Th17/Treg 细胞分化进而干预 ADs 的研究现状，旨在为                   见代谢物，可通过多途径促进 Treg 分化。例如，丁酸盐
          ADs的中西医结合防治提供参考。                                   可改变 Foxp3 基因启动子中的组蛋白 H3 乙酰化来促进
                                                                     [13]
          1 Th17/Treg轴对ADs的影响                                Treg 产生 。可见，基于肠道菌群调控 Th17/Treg 失衡，
                                                    +
              Th17 和 Treg 细胞具有同源性，均由初始 CD4  T 细              诱导重建免疫耐受，可能成为治疗ADs的新方法。
          胞分化而成，细胞因子的种类及细胞因子间的平衡在调                           3 中药单体通过肠道菌群调节 Th17/Treg 轴对不
                    +
          控初始CD4  T细胞分化方向中起重要作用。Th17的分                       同ADs的干预作用
          化由转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-        3.1 UC
          β）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）启动，二者共同诱                  UC是一种炎症性肠病（inflammatory bowel disease，
                                                                                                 [14]
          导信号传导与转录激活因子 3（signal transduction and             IBD），肠黏膜屏障受损是其关键病理机制 。肠紧密连
          activator of transcription 3，STAT3）的激活，进而促进转       接（tight junction，TJ）是肠黏膜屏障的主要结构基础，由
          录因子维甲酸相关孤核受体 γt（retinoic acid-related or‐          多种功能各异的蛋白质组成，如跨膜蛋白（闭合蛋白、咬
          phan nuclear receptor γt，RORγt）表达、激活 IL-17 转录；     合蛋白）和闭锁小带蛋白（zonula occludens，ZOs）等。病
                                                             理情况下，肠道微环境紊乱可导致Th17/Treg失衡，引起
          随后，IL-6 刺激 IL-21 产生，加速 Th17 细胞增殖分化，并
                                                             免疫炎症反应，TJ蛋白受到炎性破坏而致肠壁通透性增
          诱导IL-23受体表达，从而在后期维持Th17细胞的稳定
                                                             加，进而促使UC发生。
              [4]
          分化 。叉头框蛋白p3（Forkhead box protein P3，Foxp3）
                                                                 Liu 等 通过 16S rRNA 基因测序发现，红景天苷可
                                                                      [15]
          是 Treg 的标志性转录因子，参与维持 Treg 的分化和功
                                                             恢复 UC 小鼠肠道菌群的多样性，提高厚壁菌门等细菌
                                                       [5]
          能，研究表明，Foxp3基因缺陷会导致严重自身免疫病 。
                                                             的比例，抑制拟杆菌门等细菌的比例，并可显著增加结
              Th17/Treg 失衡与多种 ADs 相关：Th17 是主要效应
                                                             肠固有层 Treg 细胞数，降低 IL-6、IL-17A mRNA 表达水
          因子，可分泌 IL-17、IL-21 和肿瘤坏死因子 α（tumor ne‐
                                                             平，抑制Th17分化，进而使得促炎因子IL-1β生成减少，
          crosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，引起炎症和严重自
                                                             以缓解肠黏膜炎性损害。该实验进一步构建了伪无菌
                [6]
          身免疫 ；另一方面，Treg 可分泌 IL-10 和 TGF-β 等抗炎
                                                             小鼠模型，结果发现红景天苷对T细胞亚群分化及炎症
          因子，具有免疫抑制功能。二者相互制约，共同维护机
                                                             因子的调节作用丧失，从而佐证了红景天苷治疗 UC 的
                                [8]
                      [7]
          体内环境稳定 。Bunte 等 在早期 RA 患者血清中检测
                                                             作用与肠道菌群相关。
          到IL-17浓度升高，发现IL-17能诱导成纤维样滑膜细胞
                                                                                                  [16]
                                                                 人参皂苷 Rg1是人参提取物，Zhang 等 研究发现，
          和上皮细胞产生血管内皮生长因子，进而导致血管翳生
                                                             人参皂苷 Rg1可调节肠道菌群的多种代谢途径（如抑制
                                            [9]
          成，并能减少 RA 软骨形成。Kurolap 等 研究表明，UC
                                                             乙醛酸循环、柠檬酸循环、L-精氨酸通路），抑制Th17表
          病变部位的 Th17 分化增强，进而促进了结肠慢性炎症
                                                             达，促进 Treg 分化，下调 Toll 样受体 4/髓样分化因子 88
          和 UC 的进展。此外，在大量 ADs 患者和动物模型中也
                                                             信号通路而降低血清中促炎因子 IL-1β、TNF-α 和 IL-
                                            [10]
          观察到 Treg 细胞数量减少或功能丧失 。可见，调节
                                                             17A水平，并上调抗炎因子IL-10水平，从而修复肠壁的
          Th17/Treg平衡对治疗ADs具有重要意义。
                                                             炎性破坏。
          2 肠道菌群调控宿主 Th17/Treg 轴在 ADs 中的                         先天淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）多为组织
          作用                                                 驻留淋巴细胞，可分泌相关细胞因子协调T细胞分化 。
                                                                                                          [17]
              肠道菌群是肠道内复杂而庞大的微生态系统，在机                         Dong 等 发现，小檗碱可调节葡聚糖硫酸钠（dextran
                                                                    [18]
          体免疫系统的发育中起到了关键作用。ADs 的发生与                          sulfate sodium，DSS）诱导的 UC 小鼠肠道菌群丰度和组
          肠道微生态的变化息息相关，其中肠道菌群对T细胞的                           成，减少结肠组织ILC1而增加ILC3，发挥抑制RORγt表
          调控是关键桥梁。目前，相关学者已在多种ADs患者中                          达和Th17分化作用，能减少促炎因子IL-17、TNF-α的分
                                                 [11]
          发现肠道菌群的多样性减低和菌种分布异常 。肠道                            泌，有效保护肠杯状细胞和 TJ 蛋白，修复肠黏膜屏障。
          菌群调节Th17/Treg平衡的相关作用机制包括调节细胞                       甘金刚等 亦发现，小檗碱能够改善 UC 患者肠道菌群
                                                                     [19]
                                                   [12]
          因子产生、调控转录因子表达、影响能量代谢等 。例                           和肠道免疫状态，抗炎功效显著。
          中国药房  2023年第34卷第20期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 20    · 2551 ·
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