Page 100 - 《中国药房》2023年20期

表2 不同肺移植方案下伏立康唑对他克莫司谷浓度及 植领域广泛使用。他克莫司也是一种亲脂性药物，主要
标准化血药浓度的影响（x±s） 通过肠道和肝脏中的CYP3A4/CYP3A5代谢 。由于他
[10]
他克莫司谷浓度/ 他克莫司标准化血药浓度/[ng/
是否联合伏立康唑 肺移植类型 n/例次 克莫司具有治疗窗窄、个体化差异大、药物暴露影响因
（ng/mL） （mL·mg）]
否 单肺 69 7.01±2.60 3.62±3.62 素多、药物相互作用广泛等不足，因此该药在治疗中的
双肺 99 7.27±2.78 2.92±2.67 微小变化均可能产生较大的治疗风险，故诸多专家推荐
t －0.609 1.453 [11]
P 0.543 0.148 对他克莫司开展TDM，以及时调整、优化其治疗方案 。
是 单肺 113 9.20±3.98 17.98±11.81 IA 是实体器官移植受者中最常见的侵袭性霉菌感
双肺 173 8.84±4.20 13.88±9.16 染，有 1%～15% 的受者会感染 IA，感染 IA 后 12 周的病
t 0.725 3.291
[12]
P 0.469 0.001 死率为 20%～60% 。在所有实体器官移植受者中，肺
2.5 他克莫司联用伏立康唑对肺移植患者肝肾功能的 移植受者发生IA的风险最高，而伏立康唑是肺移植受者
影响 预防和治疗真菌感染的首选药物 。伏立康唑是一种
[13]
联用伏立康唑后，患者的 ALT、AST 和 Cr 水平均较 广谱三唑类抗真菌药，是 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A
联用伏立康唑前有升高趋势，其中AST较联用前显著升 的底物和抑制剂，其与他克莫司联用可使他克莫司血药
高（P＜0.05）；而 TBIL 和 DBIL 较联用前有下降趋势。
[14]
浓度增加10倍 ，但这种影响因人而异，可能与CYP3A4
结果见表3。 [15]
和CYP3A5基因多态性有关 。美国FDA公布的他克莫
表3 他克莫司联用伏立康唑对肺移植患者肝肾功能的
司药品说明书明确指出，当与伏立康唑或泊沙康唑联用
影响（x±s）
时，他克莫司应给予原剂量的1/3，并根据他克莫司全血
是否联用伏立康唑 ALT/（IU/L） AST/（IU/L） TBIL/（μmol/L） DBIL/（μmol/L） Cr/（μmol/L）
否 26.96±22.62 26.73±19.84 14.85±38.67 5.79±23.63 107.17±75.81 谷浓度调整剂量。然而，大量研究表明，药品说明书推
是 28.65±32.67 30.69±29.81 12.19±27.93 4.96±17.03 113.14±79.26 荐的剂量调整方法可能无法将他克莫司浓度维持在所
t －0.547 －1.422 0.717 0.366 －0.699
P 0.485 0.033 0.056 0.297 0.238 需治疗范围内 [16―18] 。
2.6 他克莫司标准化血药浓度的独立影响因素分析 本研究结果显示，肺移植患者联用伏立康唑后，他
将可能影响他克莫司标准化血药浓度的因素进行 克莫司平均日剂量减少了77.45%，而标准化血药浓度急
多元线性回归，结果显示，F＝22.672，P＜0.001，回归方 剧升高了 383.80%，这与国内近期的一项肾移植研究结
程显著。其中，伏立康唑谷浓度对他克莫司标准化血药 果 相似。本研究还发现，伏立康唑不同给药方式对他
[19]
浓度有显著影响（P＜0.001）。结果见表4。 克莫司标准化血药浓度存在显著性影响，口服伏立康唑
表4 他克莫司标准化血药浓度影响因素的回归分析结果 后的他克莫司标准化血药浓度高于静脉滴注伏立康唑
参数 β 标准误 t 方差膨胀系数 P 后的他克莫司标准化血药浓度，这表明若要达到相同的
性别 －0.315 1.093 －0.288 1.123 0.773
年龄 －0.015 0.036 －0.422 1.202 0.673 他克莫司血药浓度，联用口服伏立康唑后，所需他克莫
体重 －0.046 0.032 －1.451 1.097 0.148 司剂量更小。这可能与肠道中的 CYP3A 酶有关，具体
单肺移植或双肺移植 －1.389 0.859 －1.616 1.203 0.107
伏立康唑谷浓度 2.885 0.314 9.175 2.242 ＜0.001 机制尚需相关研究进一步证实。
伏立康唑日剂量 4.293 2.963 1.449 2.279 0.148 本研究结果还显示，伏立康唑谷浓度与他克莫司谷
RBC 0.910 1.769 0.514 11.047 0.607 [20]
HCT 0.311 0.201 1.549 10.897 0.122 浓度、标准化血药浓度均呈显著正相关，这与 Chen 等
ALT 0.021 0.021 0.989 3.137 0.323 研究结果相似。由于伏立康唑具有非线性的药动学特
AST 0.028 0.031 0.909 4.069 0.364 点，其谷浓度与剂量之间并非正比例关系 [21―23] ，因此如
TBIL 0.045 0.097 0.467 53.985 0.641
DBIL －0.076 0.161 －0.471 56.095 0.638 果临床仅根据伏立康唑给药剂量来调整他克莫司剂量，
Cr 0.002 0.005 0.356 1.074 0.722 并不能保证他克莫司浓度在安全范围内。建议临床在
截距 －4.232 4.577 －0.925 0.356
F 22.672 联用伏立康唑与他克莫司时，应同时对伏立康唑和他克
R 2 0.403 莫司进行TDM，以保证两者的浓度均处于安全范围内。
调整后R 2 0.386
P ＜0.001 同时，本研究还对比了不同肺移植类型患者伏立康唑对
3 讨论 他克莫司浓度的影响，结果显示，联合伏立康唑后，单肺
他克莫司是一种具有强效免疫抑制特性的大环内 移植患者的他克莫司标准化血药浓度显著高于双肺移
酯类药物，主要通过抑制钙调神经磷酸酶来影响T淋巴 植患者，其具体机制还需后续进一步研究。但该结果提
细胞的活化，从而发挥免疫抑制作用，该药已在器官移 示，他克莫司体内暴露情况个体差异大，对他克莫司进

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