Page 134 - 《中国药房》2023年19期

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存活、生长和运动等 。据报道，PI3K/Akt信号通路可在 RTK、GPCR
胰腺癌细胞中被异常激活，进而促进癌细胞的增殖、自
噬、侵袭、转移和新生血管生成，加速胰腺癌的病理进 PI3K PTEN
P85 PIP2 PIP3
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程 。因此，抑制 PI3K/Akt 信号通路被认为是干预胰腺 P110
PDK1 PDK2
癌的有效策略。相关研究证实，中药单体成分在胰腺癌
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治疗中表现出特殊活性，是治疗胰腺癌的潜在药物 。 Thr308
mTORC2 Akt
然而，目前尚缺乏中药单体基于PI3K/Akt信号通路干预 Ser473
胰腺癌的相关总结。基于此，本文通过整理中药单体调 mTORC1
控PI3K/Akt信号通路干预胰腺癌的文献进行综述，以期
为胰腺癌的治疗及新药研发提供新思路。
1 PI3K/Akt信号通路概述 MDM2 caspase-9 GSK3β
PI3K/Akt信号通路是细胞内重要的信号转导途径， P21/P27 Bad MDM2 IKK
能够响应细胞外信号刺激以调节代谢、存活、生长和血 PTEN：同源性磷酸酶-张力蛋白；P85、P110：PI3K的亚基；GSK3β：
管生成等多种细胞和分子功能 。PI3K 是脂质激酶家 糖原合成酶激酶3β；P21：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P21；
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族的一员，根据其结构、调控方式和底物特异性可分为 P27：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P27；Bad：B细胞淋巴瘤2（B-
cell lymphoma-2，Bcl-2）相关死亡启动因子。
Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，目前有关Ⅰ型的研究最为广泛。
图1 PI3K/Akt信号通路的调控机制
PI3KⅠ可分为ⅠA 类和ⅠB 类，ⅠA 类酶在癌症的发生
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发展过程中发挥重要作用 。Akt蛋白是一种丝氨酸/苏 基化水平可用于诊断和预测胰腺癌患者的临床结
氨酸激酶，被认为是PI3K下游最重要的效应激酶之一， 果 [14―16] 。mTOR 复合物作为 PI3K/Akt 信号通路的关键
也是PI3K/Akt信号通路的核心；不同的基因编码3种高 下游靶标，其被激活后可通过诱导上皮-间质转化
度同源的 Akt 亚型（Akt1、Akt2 和 Akt3），每个亚型均包 （epithelial-mesenchymal transition，EMT）增强胰腺癌细
含一个保守的 N 末端普列克蛋白（pleckstrin homology， 胞的迁移率，并通过增强细胞自噬，减弱细胞凋亡信号，
PH）同源结构域、一个中心片段和一个 C 末端调节结构 进而促进细胞耐药 [17―18] 。此外，相关研究发现，PI3K/Akt
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域 。PI3K在酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor， 信号通路可与神经源性位点缺口同源蛋白、丝裂原活化
RTK）、细 胞 因 子 受 体 和 G 蛋 白 偶 联 受 体（G-protein 蛋白和NF-κB信号通路等多个信号级联相互作用，形成
coupled receptor，GPCR）等的触发下激活，随即被募集到 高度相互依赖的信号网络，以协同调节癌细胞的多种细
质膜，催化磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸（phosphatidylinositol 胞功能，并通过增强细胞增殖、迁移、侵袭来加速胰腺癌
4，5-bisphosphate，PIP2）的 3′-羟基磷酸化，产生第二信 的进程 [19―20] 。
使分子磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸（PIP3）。PIP3 在质膜 由上可知，PI3K/Akt信号通路在胰腺癌的疾病进程
上积累以募集含有PH同源结构域的下游效应蛋白Akt， 中起关键作用，有望成为胰腺癌潜在治疗靶点。故抑制
并 与 磷 脂 酰 肌 醇 依 赖 性 激 酶 1（phosphoinositide- PI3K/Akt 信号通路可减少胰腺癌细胞的增殖、侵袭、迁
dependent kinase 1，PDK1）、PDK2相互作用，促使Akt的 移和血管生成，调节癌细胞的自噬和凋亡程度，进而遏
Ser473 和 Thr308 位点暴露，导致 Akt 激活。Akt 蛋白可 制胰腺癌的进展。
向多个下游效应器发出信号，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋 3 各类中药单体调控 PI3K/Akt 信号通路干预胰
白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、胱天蛋白酶 腺癌
9（caspase-9）、鼠 双 微 粒 体 2（mouse double minute-2， 3.1 生物碱类单体
MDM2）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制蛋白 陈伟毅等 研究发现，青藤碱可降低胰腺癌细胞中
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激酶（inhibitor of NF-κB，IKK）等，以控制不同的细胞功 间质样 N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白表达水平和
能，进而在多种疾病中失衡表达以加速疾病进程 。 p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 的比值，升高 E-钙黏蛋白（E-
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PI3K/Akt信号通路的调控机制见图1。 cadherin）表达水平，并在胰岛素生长因子 1 处理后逆转
2 PI3K/Akt信号通路在胰腺癌中的作用 青藤碱对E-cadherin、N-cadherin、波形蛋白表达的作用。
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胰腺癌的发病机制尚未明确，多种信号通路在其发 Zhang 等 采用白鲜碱干预胰腺癌细胞发现，白鲜碱具
病过程中呈异常表达。PI3K/Akt 信号通路是肿瘤中活 有显著的抗EMT作用，这提示白鲜碱可通过抑制PI3K/
动最频繁的信号通路之一。研究发现，磷酸化 PI3K（p- Akt 信号通路介导的 EMT，进而抑制胰腺癌细胞增殖、
PI3K）和磷酸化Akt（p-Akt）蛋白在胰腺癌细胞系中高度 侵袭和转移等。相关研究采用蝙蝠葛碱、血根碱分别干
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表达 。众多研究证实，PI3K、p-Akt水平与胰腺癌的预 预胰腺癌细胞发现，两者均能显著降低胰腺癌细胞中
后及生存率显著相关，并且PI3K/Akt信号通路的基因甲 PI3K、Akt、Bcl-2蛋白和mRNA表达水平，这提示蝙蝠葛

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