Page 54 - 《中国药房》2023年18期
P. 54

4 讨论                                                游的一条重要信号通路，EGFR 磷酸化激活后可形成
              吉非替尼是第一代EGFR-TKIs，可通过竞争性结合                      Shc-Grb2-SOS1 复合物，从而激活 PI3K，激活的 PI3K 可

          EGFR 结构域中的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，             催化磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸的生成并进一步促进Akt
          ATP）位点而阻止酪氨酸磷酸化，阻断EGFR所介导的信                         激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡并促进其生长                   [15―16] 。本研
          号通路持续激活，从而发挥抗肿瘤作用，该药被广泛用                            究结果显示，吉非替尼、TPL 单用和两者联用均可下调
          于 EGFR 基因突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗                [1，7―8] 。  PI3K、Akt 蛋白的表达，且两者联用的效果优于吉非替
          然而临床实践显示，多数患者用药后不久便会发生                              尼、TPL单用。这提示PI3K/Akt通路可能是TPL的潜在
          EGFR-TKIs耐药，从而导致治疗失败           [10―11] 。            作用靶点之一，TPL 联合吉非替尼具有协同增效的
              TPL 是一种具有强烈细胞毒性的环氧二萜内酯化                         效果。
          合物，对乳腺癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤细胞均有显著的                               现代医学研究表明，自噬与化疗敏感性的关系较为
          抑制作用，还可增强5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素等化疗药                          复杂，其中MAP1LC3A、MAP1LC3B等蛋白是MAP1LC3/
                                                                                                   [17]
          物的抗肿瘤作用，从而提高化疗药物的治疗效果                       [6，12] 。  LC3 自噬家族成员，可反映细胞的自噬水平 。有研究
          本研究发现，不同浓度的TPL对H1975、H1299细胞的增                      指出，mTOR 通路与自噬有关，抑制 mTOR 通路可部分
                                                                          [18]
          殖有一定的抑制作用，且有时间和浓度依赖趋势。                              激活细胞自噬 ；同时，作为 PI3K/Akt 通路下游的重要
              药物相互作用评价在医药学各个领域都具有重要                           调控因子，mTOR可促使肿瘤细胞对化疗/靶向药物产生
                                                                    [19]
                                                                                                           [20]
          的价值，特别是在需联合用药的恶性肿瘤化疗领域，其                            耐药性 。考虑到诱导自噬与 EGFR-TKIs 耐药有关 ，
          中CI分析是评估化疗药物相互作用的常用指标之一，当                           本研究检测了 MAP1LC3A、MAP1LC3B、mTOR 蛋白的
          Fa 值为 0.2～0.8、CI＜1 则表示联用药物具有协同效                     表达情况。结果显示，吉非替尼、TPL 单用和两者联用
          应 [6―7，13] 。本研究结果显示，不同浓度的TPL联合吉非替                   均可显著上调细胞中MAP1LC3A、MAP1LC3B的表达，
          尼可对H1975细胞的增殖产生协同抑制效应（Fa约0.5，                       下调mTOR蛋白的表达，且两者联用的效果优于吉非替
          CI＜1）；而两药联合对 H1299 细胞几乎没有上述效应                       尼、TPL 单用。这提示 H1975 细胞的自噬得以增多，其
         （Fa 多低于 0.2，CI＞1），同时反映药物敏感度的 SI 也从                   对药物的敏感性有所提高；同时，PI3K/Akt/mTOR 通路
          单用的0.73升至联用的1.88、2.30，可能是因为H1299细                   可能是TPL作用的另一潜在靶点。
          胞为吉非替尼敏感细胞，而 H1975 细胞因存在 EGFR                           综上所述，TPL 联合吉非替尼可对 EGFR T790M/
          T790M/L858R突变而对吉非替尼不敏感，TPL联合吉非                      L858R 突变 NSCLC 细胞产生协同抑制作用，其作用可
          替尼增加了耐药细胞的敏感性，提示TPL有逆转吉非替                           能与下调 PI3K/Akt/mTOR 通路和诱导细胞自噬有关。
          尼耐药的潜力。此外，细胞凋亡和细胞周期检测结果同                            这一结论为TPL的增效作用提供了潜在的研究方向，但
          样显示，TPL联合吉非替尼可明显诱导H1975细胞凋亡                         仍需后续动物实验予以验证。
          并将其阻滞于G0/G1期。这些结果均证实了TPL联合吉                         参考文献
          非替尼可发挥显著的抗肿瘤作用，能更有效地抑制肿瘤                            [ 1 ]  LAMB Y N. Osimertinib：a review in previously untreated，
          细胞的生长，诱导其凋亡并阻滞细胞周期。                                      EGFR  mutation-positive，advanced  NSCLC[J].  Target
              本研究进行的计算机模拟分子对接发现，与 EGFR                             Oncol，2021，16（5）：687-695.
          野生型编码产物相比，TPL与EGFR T790M/L858R突变                    [ 2 ]  NAGANO T，TACHIHARA M，NISHIMURA Y. Molecu‐
                                                                   lar mechanisms and targeted therapies including immuno‐
          型编码产物的结合更稳定，进一步佐证了 TPL 联合吉
                                                                   therapy  for  non-small  cell  lung  cancer[J].  Curr  Cancer
          非替尼的协同抑制作用。有研究表明，TPL 可通过氢
                                                                   Drug Targets，2019，19（8）：595-630.
          键与 EGFR 结构域中的 ATP 结合，结合自由能为－5.69
                                                              [ 3 ]  DU X J，YANG B W，AN Q L，et al. Acquired resistance
                                 [14]
          kcal/mol，且结合是稳定的 。本研究结果与上述研究
                                                                   to  third-generation  EGFR-TKIs  and  emerging  next-
          基本一致，提示化合物的结构特征决定了其与EGFR的
                                                                   generation EGFR inhibitors[J]. Innovation（Camb），2021，
          亲和力，这可能也是影响联用药物协同效应的重要                                   2（2）：100103.
          原因。                                                 [ 4 ]  LIU  L  L，XIONG  X.  Clinicopathologic  features  and
              由于细胞对药物的敏感性涉及多种因子和途径的                                molecular  biomarkers  as  predictors  of  epidermal  growth
          复杂交替过程，因此揭示联合靶向治疗的特定分子途径                                 factor  receptor  gene  mutation  in  non-small  cell  lung
          是一项具有挑战性的工作。PI3K/Akt 途径是 EGFR 下                          cancer patients[J]. Curr Oncol，2021，29（1）：77-93.


          · 2224 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18                            中国药房  2023年第34卷第18期
   49   50   51   52   53   54   55   56   57   58   59