Page 131 - 《中国药房》2023年16期

表2 正在进行的SCLC潜在靶点药物治疗方案的临床试验
治疗方案 药物 治疗靶点 治疗人群 临床试验阶段 研究终点 严重不良反应（发生率） 试验编号
与DDR通路相关 阿立塞替+紫杉醇 AAK 既往接受过一线化疗的SCLC患者 Ⅱ期 PFS为101 d 中性粒细胞减少（5.75%），肺炎（3.45%），肺栓塞（2.30%） NCT02038647
的药物治疗方案
berzosertib+伊立替康 ATR 肿瘤不可切除的SCLC患者 Ⅰ期 进行中 NCT02595931
berzosertib+拓扑替康 ATR 既往接受过一线化疗的SCLC患者 Ⅱ期 PFS为4.6个月 肺部感染（7.32%），中性粒细胞计数减少（2.44%），胸腔 NCT02487095
积液（2.44%）
奥拉帕利 PARP 复发型SCLC患者 Ⅱ期 PFS为1.25个月， 肾功能损害（13.3%），血小板减少（13.3%） NCT03009682
OS为8.56个月
奥拉帕利+度伐利尤单抗 PARP 复发型SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 进行中 NCT02734004
奥拉帕利+替莫唑胺 PARP 复发型SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 进行中 NCT02446704
维利帕尼+替莫唑胺 PARP 复发/难治型SCLC患者 Ⅱ期 PFS为18个月 － NCT01638546
BGB-290+替莫唑胺 PARP 局部晚期/转移性SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 进行中 NCT03150810
他拉唑帕尼+替莫唑胺 PARP 复发/难治型SCLC患者 Ⅱ期 进行中 NCT03672773
AZD1775 WEE1 复发型SCLC患者 Ⅱ期 PFS为1.28个月 － NCT02593019
AZD1775+奥拉帕利 WEE1 难治型SCLC患者 Ⅰ期 － 恶心（66.6%），腹泻（66.6%） NCT02511795
曲拉西利+EP方案 CDK4/6 ES-SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 － 心肌梗死（8.33%），肺炎（8.33%） NCT02499770
维奈克拉+阿替利珠单抗+EP方案 BET 既往未经治疗的ES-SCLC患者 Ⅰ期 已完成 NCT04422210
与免疫通路相关 洛伐妥珠单抗 DLL3 晚期/转移型SCLC患者 Ⅲ期 OS为6.34个月 肺炎（6.62%），胸腔积液（5.92%） NCT03061812
的药物治疗方案 AMG757 DLL3 既往接受过一线化疗的SCLC患者 Ⅰ期 招募中 NCT03319940
HPN328 DLL3 晚期SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 招募中 NCT04471727
塔拉妥单抗 DLL3 复发/难治型SCLC患者 Ⅱ期 招募中 NCT05060016
BMS-986012+纳武利尤单抗 岩藻糖基GM1 复发/难治型SCLC患者 Ⅰ/Ⅱ期 OS为18.7个月 瘙痒（5.2%），疲乏（1.3%），低钾血症（1.3%） NCT02247349
达妥昔单抗+伊立替康 神经节苷脂GD2 复发/难治型SCLC患者 Ⅱ/Ⅲ期 OS为6.9个月 腹泻（4.37%），中性粒细胞减少（3.83%），肺炎（3.28%） NCT03098030
TTI-621 CD47 复发/难治型SCLC患者 Ⅰ期 进行中 NCT02663518
替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+EP方案 TIGIT 既往未经治疗的ES-SCLC患者 Ⅲ期 进行中 NCT04256421
其余治疗方案 APG-1252 Bcl-2 晚期/转移型SCLC患者 Ⅰ期 － 血小板计数下降（14.3%），天冬氨酸转氨酶增加（9.5%）， NCT03080311
丙氨酸转氨酶增加（7.1%）
－：未提及；CKD4/6：周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6）；BET：溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal
domain）；DLL3：Delta样配体3（Delta-like ligand 3）；TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）；Bcl-
2：B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2）。
2.2 以ATR为靶点的潜在药物治疗方案 2.4 以WEE1为靶点的潜在药物治疗方案
ATR是S期复制检查点的调节蛋白，ATR抑制剂可 WEE1 是一种重要的蛋白激酶，能抑制周期蛋白的
[22]
通过阻滞细胞周期来发挥对肿瘤细胞的杀伤作用 。 磷酸化。在 SCLC 群体中，WEE1 的表达水平显著高于
[26]
Ⅱ期临床试验（试验编号NCT02487095）评价显示，ATR 正常人和 NSCLC 患者，差异倍数分别为 4.23 和 1.66 。
抑制剂berzosertib联合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康可 虽然相应抑制剂的Ⅱ期临床试验没有明确患者的ORR，
在既往接受过一线化疗的SCLC患者体内发挥抗肿瘤活 但不能否认 WEE1 仍然是 SCLC 治疗中重要的潜在靶
[27]
性，且具有较好的耐受性；Ⅰ期临床试验（试验编号 点，在治疗复发/难治型SCLC方面具有巨大的潜力 。
2.5 以周期相关激酶为靶点的潜在药物治疗方案
NCT02595931）评价显示，berzosertib联合伊立替康用于
CHK1和CHK2分别是ATR和ATM的下游靶点，在
治疗肿瘤不可切除SCLC患者的安全性可控。
SCLC 细胞中表现出较高的表达水平，应用其抑制剂可
2.3 以PARP为靶点的潜在药物治疗方案
能会造成 DNA 损伤增加，进而诱导肿瘤细胞的老化和
PARP 可参与 DNA 的损伤修复，在 SCLC 组织中的
凋亡。然而，由于CHK1/2抑制剂的选择能力较差，加之
表达水平较高。尽管尚未获得上市批准，烷化剂替莫唑
脱靶相关严重不良反应最终导致了临床试验的结束 。
[28]
胺在治疗复发型 SCLC 方面表现出色，尤其对脑转移患
2021年，CDK4/6抑制剂曲拉西利被美国FDA批准用于
者的疗效更为显著；同时，联用PARP抑制剂还可改善替
ES-SCLC 患者的临床治疗，其与 EP 的联合方案能有效
[23]
莫 唑 胺 的 耐 药 情 况 。 临 床 试 验（ 试 验 编 号 [29]
减少化疗所致的骨髓抑制，提高患者的生存质量 。
NCT01638546）也发现，替莫唑胺联合PARP抑制剂维利 2.6 以DLL3为靶点的潜在药物治疗方案
帕尼可有效提高复发/难治型SCLC患者的ORR，并可通 DLL3是Notch受体配体家族成员之一，能有效抑制
过检测Schlafen家族成员11蛋白的表达来评价PARP抑 Notch激活，是SCLC治疗药物研发的另一个重要靶点。
[24]
制剂的疗效 。另外，PARP抑制剂还可显著增加SCLC 研究发现，DLL3在约80%的SCLC标本中均有表达，而
细胞表面PD-L1蛋白的表达水平，促进肿瘤浸润T淋巴 在正常成人组织中的表达率较低 。AMG757 是针对
[30]
细胞的增殖，进而达到与抗 PD-L1 治疗相辅相成的效 DLL3 和 CD3 的双特异性抗体，在临床前研究工作中表
[25]
果，表现出联合治疗SCLC的潜力 。 现出较好的安全性和干预效果，目前正在积极推进Ⅰ期

中国药房 2023年第34卷第16期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 16 · 2041 ·