Page 130 - 《中国药房》2023年16期

亡受体配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制 子受体等。
剂为代表的免疫药物，涉及众多具有潜在发展前景的治 SCLC 一 、二 、三 线 治 疗 药 物 的 临 床 研 究 现 状
疗靶点。长期以来，SCLC 的药物治疗方案始终以包含 见表1。
非特异性 DNA 损伤剂的化疗方案为基础，但该方案的 2 潜在靶点药物治疗方案新进展
毒副作用较大。近年来，新型免疫药物和细胞毒性药物 受 SCLC 一线化疗方案的启发，学者们深入探索了
的出现在一定程度上提高了 SCLC 患者的生存率，基于 DNA 损伤应答（DNA-damage response，DDR）通路抑制
[15]
新靶点的药物研发为SCLC患者的临床治疗提供了新选 剂对肿瘤细胞生长的影响 。研究发现，DDR通路抑制
择，为复发/难治型SCLC患者带来了治疗希望。本文就 剂包括针对极光激酶 A（aurora kinase A，AAK）、多腺苷
SCLC临床用药方案的现状及潜在靶点药物治疗方案的 二 磷 酸 核 糖 聚 合 酶 [poly（ADP-ribose）polymerase，
新进展进行综述，旨在为 SCLC 的药物治疗管理和新治 PARP]、共济失调毛细血管扩张突变因子Rad3相关激酶
疗靶点的选择提供参考。 （ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）、WEE1、细
1 临床用药方案现状 胞周期检测点激酶1/2（checkpoint kinase 1/2，CHK1/2）、
共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-
依托泊苷联合顺铂或卡铂是广泛期 SCLC（exten‐
mutated gene，ATM）等的抑制剂，其不但可作为传统放化
sive stage SCLC，ES-SCLC）标准一线治疗的基础，可使
疗增敏的突破口，而且可有效提升免疫治疗的效果 [16―18] 。
患者的总缓解率达到60%～80%，但存在易耐药、易复发
除此之外，抗神经节苷脂、抗Notch信号转导等与免疫通
[4]
的问题 。随着免疫治疗的发展，免疫治疗联合化疗被
路相关的治疗方案也正在进行临床试验。目前，正在进
证实可改善ES-SCLC患者的总生存期，其中PD-L1抑制
行的SCLC潜在靶点药物治疗方案的临床试验见表2。
剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿得贝利单抗联合化
2.1 以AAK为靶点的潜在药物治疗方案
疗方案先后被美国FDA批准作为ES-SCLC患者的首选
AAK是一种转录因子，可与骨髓细胞瘤病毒癌基因
治疗方案，其可改善患者病情，且安全可控 [5―7] 。此外，
（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，c-MYC）结
国产程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制 [19]
合，通过调节细胞周期来影响细胞的凋亡行为 。研究
剂斯鲁利单抗联合化疗方案已在我国获批用于 ES-
指出，以AAK抑制剂破坏AAK和c-MYC复合物可诱导
[8]
SCLC 的一线治疗 。由此可见，免疫疗法已成为 ES- 细胞凋亡，该抑制剂可能是一种有吸引力的潜在治疗策
SCLC 一线治疗的重要选择，其作用靶点主要集中在 略；同时，c-MYC 在 18%～31% 的 SCLC 标本中呈高表
DNA、拓扑异构酶Ⅱ和免疫检查点分子PD-1/PD-L1。 达，其表达量会在一定程度上正向影响 AAK 抑制剂的
综合国内外权威肺癌诊疗相关指南，SCLC 的二线 疗效 。阿立塞替是一种可供口服的 AAK 抑制剂，在
[20]
治疗方案除传统化疗药物[如拓扑替康（topotecan）、多西 SCLC 的治疗中有一定的安全性，其严重不良反应多涉
他赛、口服型依托泊苷、吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、长春 及血液系统，以中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血较
瑞滨等]外，近年还新增了芦比替定（lurbinectedin） [9―12] 。 为常见 。目前，以阿立塞替联合紫杉醇为 SCLC 二线
[21]
SCLC的三线治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂安 治疗方案的Ⅱ期试验（试验编号 NCT02038647）已经结
罗替尼等 [13―14] 。SCLC 二、三线治疗方案药物的作用靶 束，结果显示，该方案可有效延长既往接受过一线化疗
点主要集中在DNA、RNA、微管蛋白和血管内皮生长因 SCLC患者的PFS。
表1 SCLC一、二、三线治疗药物的临床研究现状
治疗方案 药物 治疗靶点 治疗人群 研究终点 严重的不良反应（发生率） 试验编号
一线治疗方案 依托泊苷+卡铂 拓扑异构酶Ⅱ+DNA双链 ES-SCLC患者 PFS为4.3个月，OS为10.3个月 中性粒细胞减少（4.08%），肺炎（3.57%） NCT02763579
阿替利珠单抗+EP方案 PD-L1+拓扑异构酶Ⅱ+DNA双链 ES-SCLC患者 PFS为5.2个月，OS为12.3个月 肺炎（4.55%），中性粒细胞减少（3.54%） NCT02763579
度伐利尤单抗+EP方案 PD-L1+拓扑异构酶Ⅱ+DNA双链 ES-SCLC患者 OS为13.0个月，PFS为5.1个月 中性粒细胞减少性发热（4.53%），肺炎（2.26%） NCT03043872
阿得贝利单抗 PD-L1 ES-SCLC患者 OS为13.5个月 中性粒细胞减少（76%），肺炎（1%） NCT05496166
斯鲁利单抗+EP方案 PD-1+拓扑异构酶Ⅱ+DNA双链 ES-SCLC患者 OS为10.9个月 肺毒性（11%），神经系统毒性（9%） NCT05353257
二、三线治疗方案 拓扑替康 拓扑异构酶Ⅰ 复发型SCLC患者 OS为8.57个月 中性粒细胞减少（4.65%），肺炎（4.65%） NCT03061812
多西他赛 β微管蛋白 复发/难治型SCLC患者 RR为25%，PFS为4.7个月 中性粒细胞减少（7.92%） NCT00686985
依托泊苷 拓扑异构酶Ⅱ 复发型SCLC患者 RR为45.5%，PFS为4个月，OS超过3.5个月 白细胞减少（18%），血小板减少（25%） NCT02179528
吉西他滨 DNA双链 复发型SCLC患者 ORR为13%，OS为1.9个月 血小板减少（29%），白细胞减少（18%） NCT02039518
伊立替康 拓扑异构酶Ⅰ 复发型SCLC患者 OS为7个月 肺炎（4.81%），中性粒细胞减少（3.74%） NCT03098030
紫杉醇 微管蛋白 既往接受过一线化疗的SCLC患者 RR为29%，PFS、OS均为3.3个月 心包积液（2.25%） NCT02038647
替莫唑胺 DNA 复发型SCLC患者 ORR为38% 胸腔积液（4.4%），呼吸衰竭（2.2%） NCT01638546
苯达莫司汀 DNA 复发型SCLC患者 RR为26%，PFS为4个月，OS为4.8个月 呼吸困难（10%），肺炎（8.00%） NCT00984542
芦比替定 RNA聚合酶Ⅱ 既往接受过一线化疗的SCLC患者 OS为8.6个月，PFS为4.0个月 中性粒细胞减少性发热（3.96%） NCT02566993
安罗替尼 血管内皮生长因子受体等 既往接受过二线化疗的SCLC患者 PFS为4.1个月，OS为7.3个月 高血压（13.6%） NCT03059797
EP方案：依托泊苷+铂类药物（etoposide+platinum）方案；PFS：无进展生存时间（progression-free survival）；OS：总生存期（overall survival）；RR：
缓解率（remission rate）；ORR：客观缓解率（objective remission rate）。

· 2040 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 16 中国药房 2023年第34卷第16期