Page 83 - 《中国药房》2023年8期
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尤其高发，我国人口仅占全球的18.4%，但是我国肝癌年                        据美国肝病研究标准，至少有1处可测量病灶，符合修订
                                                       [1]
          新发病例和病死人数分别约占全球的45.3%和47.1% 。                      的实体瘤反应评估标准 1.1 版；巴塞罗那临床肝癌分期
          原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（hepatocellu‐                    为 B 期或 C 期，不能从切除、局部消融或化疗栓塞术中
          lar carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌和上述两种的混                  获益；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级；患者对索拉非尼
                                   [2]
          合型，其中HCC占85%～90% 。                                 耐受（在停药前的 28 d 中至少有 20 d 每天服用索拉非
                                                       [3]
              目前系统治疗是晚期HCC患者的主要治疗方式 。                        尼≥400 mg），并在研究开始前的10周内接受过最后一
          索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，已被美国FDA批准                          次的索拉非尼治疗。排除标准为：曾接受过任何其他的
          用于晚期 HCC 的一线治疗         [4―5] 。基于 SHARP 研究公布        系统治疗，或因毒性而停用索拉非尼的患者 。
                                                                                                  [16]
          的结果，相较于安慰剂，服用索拉非尼的HCC患者出现                          1.2 干预措施
          疾病进展（progressive disease，PD）的时间（5.5 个月 vs.             将患者随机分为瑞戈非尼组和安慰剂组，连续 3 周
          2.8 个月，P＜0.001）和总体生存期（10.7 个月 vs. 7.9 个            每天服用 160 mg 的瑞戈非尼或安慰剂，之后休息 1 周，
          月，P＜0.001）均显著延长 。在索拉非尼获批后的很长                       每4周为一周期；同时，两组患者均接受最佳支持治疗。
                                [6]
          一段时间内，其他系统治疗药物（无论是一线治疗还是                           两组患者的基线人口学、肿瘤负担（肿瘤组织大小、细胞
          二线治疗）的疗效均未能超过索拉非尼                 [7―12] ，因此 HCC   数量等）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分、病因学和
          的二线治疗尤其是经索拉非尼治疗失败后的二线治疗                            肝病严重程度方面相似。在治疗过程中允许减少剂量
          尚存在较大空白，而瑞戈非尼的出现打破了这种局面。                          （先减至120 mg，再减至80 mg）以控制毒性；若毒性得以
              瑞戈非尼也是一种口服多激酶抑制剂，其在索拉非                         改善，可以酌情将剂量重新提高到最高剂量160 mg。
          尼的中心苯环上添加了一个独特的氯原子，可抑制与血                           1.3 模型构建
          管生成、肿瘤发生、肿瘤转移以及肿瘤免疫有关的蛋白                               在 Excel  2016 软 件 中 分 别 构 建 三 状 态 PSM 和
          激酶活性    [13―15] 。2017年，瑞戈非尼先后获得美国FDA和              Markov 模型，3 个状态分别为：PFS、PD 和死亡，模型结
          我国国家药品监督管理总局的批准，用于既往接受索拉                           构见图 1。模型产出为两组花费的总成本、质量调整生
          非尼治疗失败的晚期 HCC 患者，这也是继索拉非尼上                         命年（quality-adjusted life years，QALYs）和增量成本-效
          市后，10年来我国批准的首个肝癌治疗新药。此次获批                          果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；模型循
          主要基于 RESORCE 研究，该研究旨在评估经索拉非尼                       环周期设为 4 周，与 RESORCE 研究中的给药周期保持
          治疗后未能控制病情的HCC患者改用瑞戈非尼的有效                           一致；研究时限为患者终身，即模拟到两组 99% 的患者
          性和安全性，研究结果显示，相比安慰剂，瑞戈非尼在延                          死亡为止。根据《中国药物经济学评价指南（2020）》的
          长中位无进展生存期（progression-free survival，PFS；3.1        建议，本研究采用5%的年贴现率对成本和QALYs进行
          个月 vs.1.5 个月，P＜0.000 1）和中位生存期（overall sur‐         贴现；意愿支付值（willingness to pay，WTP）设为 3 倍的
          vival，OS；10.6 个月 vs.7.8 个月，P＜0.000 1）方面均有显         我国人均国内生产总值（gross domestic product，GDP），
          著优势，并且不良反应的类型和严重程度与索拉非尼                            2022 年我国人均 GDP 为 85 698 元，故本研究设 WTP 为
              [16]
          相似 。                                               257 094元/QALY 。
                                                                            [19]
              在我国，由于肝癌患者数量庞大，医疗资源有限，医
          疗资源在不同地区分布不均衡，迫切需要对 HCC 治疗                                       PFS      死亡       PD
          方案进行药物经济性评价，以实现社会效益的最大
            [17]
          化 。目前尚未见国内学者发表瑞戈非尼二线治疗                                       图1 PSM和Markov模型结构
          HCC的经济性研究。在抗肿瘤药物经济学评价中，常用                          1.3.1 PSM PSM 不需要计算转移概率即可获得各状
          的模型有分区生存模型（partition survival model，PSM）           态的患者比例，对于随访期内的数据，可直接从生存曲
          和Markov模型 ，但两种模型的估计结果略有偏差。鉴                        线中获得患者比例，PFS 状态的患者比例直接从 PFS 曲
                      [18]
          于此，本研究从我国卫生体系角度出发，同时构建 PSM                         线获得，PD 状态的患者比例＝OS 的患者比例－PFS 状
          和 Markov 模型，评估瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗失                       态的患者比例，死亡状态的患者比例＝1－OS 患者比
          败后HCC的经济性。                                         例；对于随访期外的数据，需要对生存曲线进行拟合外
          1 资料与方法                                            推。首先，使用GetData软件从生存曲线中提取数据点，
          1.1 目标人群                                           再使用R语言根据数据点对生存曲线进行重构，并使用
              本研究的患者人群与RESORCE研究的纳入人群一                       Weibull 分布、Exponential 分布、Log-normal 分布、Log-
          致。RESORCE 研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂                       logistic 分布等对重构的曲线进行拟合。对拟合后的曲
          为对照的Ⅲ期临床试验，在全球21个国家和地区的152                         线进行视觉检查，并核对原始曲线和拟合曲线的中位
          个中心进行，其中亚裔人群占整个人群的41%。纳入标                          PFS 和中位 OS，再根据赤池信息量准则（Akaike infor‐
          准为：经病理评估或非侵入性评估的成年HCC患者，根                          mation criterion，AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian in‐


          中国药房  2023年第34卷第8期                                                 China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 8    · 969 ·
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