Page 79 - 《中国药房》2023年8期

显示了良好的代谢稳定性，在制备 AR 和/或 BET 的 架跃迁及构效关系分析等，大多高度依赖开发者的经
PROTAC，以及治疗受 AR 和 BET 调控的相关疾病的药 验，缺乏通用的优化流程 。专利申请 CN20201069-
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物中具有良好的应用前景 。专利申请 CN202110170- 9560.6涉及一类具有极光激酶A（Aurora-A）降解活性的
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636.0 涉及同时诱导 EGFR 和多聚腺苷二磷酸核糖聚合 PROTAC，该专利申请通过自有的linker设计技术，得到
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酶 [poly（ADP-ribose）polymerase，PARP] 蛋 白 降 解 的 12种基于PROTAC技术的Aurora-A蛋白降解剂 ，但并
PROTAC，该化合物可同时有效诱导 EGFR 和 PARP 在 未公开linker的具体设计方法。专利申请CN20191114-
胰腺癌细胞株和 1299 细胞中 E3 连接酶依赖性地降解， 1179.1 专门请求保护一种基于沙利度胺的双功能小分
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并有效抑制癌细胞生长 。专利申请CN202110045061. 子 PROTAC 的 linker。该 linker 基团结构的尾端为叠氮
X 涉及一种对 BET 与激酶双靶点均具有抑制作用的 基团和氨基基团，容易与多种靶蛋白配体连接，从而能
PROTAC，该化合物可将BET抑制剂的KAc位点结合基 够成功将沙利度胺与多种靶蛋白识别配体相连，为基于
团与从典型激酶抑制剂中提取的铰链区结合基团进行 沙利度胺的双功能小分子 PROTAC 新药的合成提供了
融合设计，可以实现利用一个小分子同时作用于肿瘤细 便利 。同样，该专利申请也未披露 linker 的通用设计
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胞生长的不同信号通路，从多个方面影响肿瘤细胞发生 方法。而专利申请 CN202111473384.5 公开了一种基于
与发展的治疗效果，同时还可降低因旁路激活而产生耐 深度强化学习的 PROTAC linker 的生成方法，该专利申
药的可能性，为药物研发特别是抗肿瘤药物的开发提供 请引入了数据增强方法扩充数据集，解决了过往 Trans‐
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了一种新的思路 。 former模型无法泛化至PROTAC生成的问题，通过引入
申请量/件 策略梯度算法和打分函数，灵活地改变了Transformer模
0 10 20 30 40 50 60
型的生成分布，使得Transformer模型可生成具有期望属
其他 54
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多靶点 15 性的 PROTAC linker 。该专利申请具体提供了一种计
AR 12
算机辅助设计 linker 的方法，为实现大规模生成符合预
BET 10
ER 5 期属性的PROTAC linker提供了新的解决方案。
BTK 3 3.4 新型PROTAC的开发
EGFR 3
除了 CN202111386453.9 介绍的新型 bio-PROTAC
CD147 3
MDM2 3 技术外，其他专利技术中也涌现了诸多不同的新型
BET/HDAC 2
PROTAC。在靶向递送方面，胞外囊泡-PROTAC靶向递
tau 2
送技术（CN202080031044.4）、N-乙酰半乳糖胺-PROTAC
SMARCA2/4 2
Bcl-2/MCL1 2 靶向递送技术（CN202110473093.X）、抗体-PROTAC 靶
BET/AR 2
向递送技术（CN201780030893.6）、纳米颗粒靶向递送技
RAF 2
FAK 2 术（CN201980062419.0）等使得 PROTAC 药物在降低毒
Smad3/HIF-α 2
性的同时实现了更高的安全性和生物相容性。在精准
BET：溴结构域或额外末端（bromodomain and extra terminal do‐ 调控方面，专利申请 CN202111487466.5 涉及一种以偶
main）；ER：雌激素受体（estrogen receptor）；BTK：bruton酪氨酸激酶 氮苯为母核的双稳态光调控小分子PROTAC，该分子具
（bruton tyrosine kinase）；EGFR：表皮生长因子受体（epithelial growth
factor receptor）；HDAC：组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶（histone deacetylase）； 有一个可逆的光调控开关，可解决PROTAC这类事件驱
SMARCA2/4：SWI/SNF-related，matrix-associated，actin-dependent regu‐ 动型分子不可调控的问题，优化了分子的热半衰期与药
lator of chromatin，subfamily a，member 2/4；Bcl-2：B细胞淋巴瘤2 动学性质，改善了光调控 PROTAC 分子的热弛豫问
（B-cell lymphoma 2）；MCL1：髓系细胞白血病-1（myeloid cell leuke‐ [19]
mia-1）；RAF：快速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma）； 题 。专利申请CN202110254937.1同样关注于PROTAC
FAK：局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase）；Smad3：mothers against 的精准调控，但其指出，虽然通过光调控 PROTAC 分子
decapentaplegic homolog 3 可精准调控蛋白降解，但是由于光穿透生物体组织的
图7 国内公开专利中PROTAC靶点研究分布
能力有限，无法在生物体中得到真正的应用。为此，该
3.3 linker的设计 专利申请提出一种基于 NAD（P）H：醌氧化还原酶 1
PROTAC 分子诱导降解靶蛋白的过程与其催化形 [NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1] 调 控 的
成的三元复合物有关，随着分子机制不断被揭示，linker PROTAC，通过不同细胞中 NQO1 含量的差异实现细胞
在 PROTAC 技 术 中 的 作 用 逐 步 被 重 视 。 目 前 优 化 选择性的靶蛋白降解，从而在肿瘤细胞中高效地降解蛋
[20]
PROTAC linker 结构的思路主要有合理化结构设计、骨 白，减少对正常细胞的毒副作用 。

中国药房 2023年第34卷第8期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 8 · 965 ·