Page 80 - 《中国药房》2023年8期
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3.5 PROTAC的设计与评估方法                                  过在CRBN配体的活性位点添加亲脂基团来制备前药。
              前文提到，机器学习的方式可应用于计算机辅助设                          然而，因不同E3连接酶具有不同的组织特异性，仅仅依
          计linker，同样地，计算机技术也可应用于完整PROTAC                      赖 CRBN 可能会使得 PROTAC 药物的临床应用受到限
          系统的构建。例如，专利申请 CN202111043888.3 涉及                   制，因此今后研究者可在继续改善CRBN口服生物利用
          一种基于神经网络的 PROTAC 分子降解率的预测系统                         度 的 同 时 ，着 力 解 决 基 于 其 余 E3 连 接 酶 构 建 的
          及其构建方法，克服了由于PROTAC分子构效关系不明                          PROTAC的口服生物利用度问题。
          确产生的设计困难的问题，应用该预测系统可以获得经                            4.2 提高PROTAC药物的生物安全性
          过人工智能神经网络筛选的、具有良好降解效果的分                                 PROTAC 药物可能存在脱靶效应：一方面，高浓度
          子，之后再去合成该分子和进行细胞实验，有利于提高                            的PROTAC容易形成一些二聚体结构，从而不能降解靶
          药物研发的成功率，缩短药物研发的周期和降低药物研                            蛋白；另一方面，一些基于 CRBN 的 PROTAC 能够降解
                  [21]
          发的成本 。                                              CRBN 的天然底物[如 IKAROS 家族锌指转录因子 1
          4 对国内PROTAC技术研发的相关建议                               （IKAROS family zinc finger 1，IKZF1）和IKZF3]，且因某
              为了满足专利新颖性的授权条件，技术研发过程中                          些底物对正常机体稳态至关重要，这种脱靶可能会带来
          产生的智慧结晶通常优先申请专利，其公开的时间也往                            一定的“毒性”。现有的专利申请已经提供了多种提高
          往早于期刊论文或临床信息的披露，因此通过了解专利
                                                              PROTAC 生物安全性的手段，包括通过缀合胞外囊泡、
          技术中的 PROTAC 技术研发方向可以窥见该领域未来
                                                              N- 乙 酰 半 乳 糖 胺 、抗 体 、纳 米 颗 粒 等 结 构 来 改 善
          的发展趋势。本研究通过对 PROTAC 技术的专利申请
                                                              PROTAC分子的靶向递送，或通过构建以偶氮苯为母核
          文献进行分析后发现，PROTAC药物的研发不仅仅着眼
                                                              的双稳态光调控 PROTAC 等来实现蛋白降解过程的可
          于 E3 连接酶配体和靶点配体的选择，短期内各专利申
                                                              逆光调控。然而，光调控技术存在光穿透组织的能力有
          请人已在 linker 设计、bio-PROTAC、药物递送、安全控
                                                              限从而使得其在生物体中的应用受限等缺陷，PROTAC
          制、药物研发系统等多个方面进行了技术改进，力争在
                                                              药物仍然需要开发更多的精准调控替代方案以精确发
          PROTAC 的不同赛道上抢占先机，提前布局，以应对可
                                                              挥药物在细胞或组织中的药效，降低毒副作用。
          能出现的专利侵权风险。其中，海思科是国内第一家提
                                                              4.3 克服PROTAC药物潜在的耐药性
          交PROTAC药物临床申报的公司，其对PROTAC技术进
                                                                  PROTAC 已被尝试用于解决小分子药物耐药性的
          行了超过 3 年的探索，至今已布局超过 10 个早期项目，
                                                              问题，然而近期研究表明PROTAC本身与小分子抑制剂
          提 交 专 利 30 余 项 。 海 创 药 业 也 是 国 内 较 早 进 行
                                                              相似，同样存在耐药可能。已有研究证明，基于VHL和
          PROTAC技术研发的企业，该公司已合成多个目标蛋白
                                                              基于 CRBN 的 BRD4 靶向 PROTAC 在慢性治疗中显示
          配体、数百个 linker，在 PROTAC 分子结构设计、化合物
                                                              出耐药性，提示此类药物在应用于具有突变体的患者时
                                   [22]
          合成方面已具备了丰富经验 。这些公司除了紧跟技
                                                                            [23]
                                                              存在适用性问题 。可见，PROTAC 药物的研发同样需
          术热点拓展临床管线外，同样在专利技术中不断积累实
                                                              要关注其本身的耐药问题。大部分 PROTAC 都存在较
          力，重视自有知识产权专利体系的建成，能够在一定程
                                                              为严重的“钩子效应”，这将可能导致肿瘤产生耐药性。
          度上避免将来被国外来华专利“卡脖子”的困境，值得业
                                                              而联合使用 2 种及以上针对同一促癌蛋白的 PROTAC，
          内其他研究者效仿。
              尽管PROTAC药物具有喜人的应用前景，但也同样                        可以显著提高对癌细胞的增殖抑制、周期阻滞、凋亡诱
                                                                                                        [24]
          面临着分子量大、催化降解过程不可控及缺乏普适的设                            导和干性抑制疗效，同时可以有效防止细胞耐药 。可
          计思路等诸多挑战        [2，19] 。本研究基于专利技术所要解决               见，更多改善耐药问题的手段有待进一步研究。
          的关键技术问题，对我国PROTAC药物的研发提出如下                          4.4 探索PROTAC的理性设计及评估方法
          建议。                                                     目前，如何快速有效地筛选可用于PROTAC的靶蛋
          4.1 提高PROTAC药物的口服生物利用度                              白配体，如何根据降解活性、选择性、可能的脱靶效应和
              口服生物利用度是 PROTAC 药物临床应用的主要                       耐药性合理设计PROTAC也是一项挑战。对此，已有专
          瓶颈之一。与传统小分子相比，PROTAC具有更大的分                          利文献引入人工智能神经网络进行 PROTAC 的辅助设
          子量、更多的氢键供体和更大的极性表面积，可能会降                            计，提供了一种可借鉴的参考方案。此外，PROTAC 以
          低细胞渗透性和组织渗透性，从而给口服途径的给药方                            催化模式起作用，传统方法无法准确估计PROTAC的药
          式带来巨大挑战。为了应对这一问题，研究人员尝试构                            效学和药动学特性，因此，PROTAC 的药效学和药动学
          建基于CRBN的PROTAC来改善口服生物利用度，或通                         评估系统也亟待建立。


          · 966 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 8                               中国药房  2023年第34卷第8期
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