Page 134 - 《中国药房》2023年6期

辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）和调节性T 持十分关键，Treg 表面高表达的 CD25 即 IL-2 受体的 α
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细胞（regulatory T cell，Treg）是CD4 T细胞的两个亚群， 链 。成熟Treg可通过多种机制来发挥免疫抑制作用，
前者介导炎症和自身免疫性疾病的发生，后者参与免疫 如产生细胞因子 TGF-β、IL-10、IL-35，上调细胞毒性 T
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耐受、产生抑炎因子并发挥负调控作用，两者共同维持 淋巴细胞相关蛋白 4，消耗 IL-2 等 。Treg 的分化过程
机体免疫平衡，但此平衡一旦被打破，则可导致 RA、银 见图1。
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屑病、炎症性肠病等自身免疫性疾病的发生 ，故重构 综上所述，幼稚CD4 T细胞在不同抗原和细胞因子
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Th17/Treg 平衡成为治疗 RA 的新策略 。中药治疗 RA 作用下，朝不同方向分化，形成发挥特定功能的 T 细胞
历史悠久，具有整体性和多靶点、多环节、多途径等显著 亚群。Th17 和 Treg 的分化均需 TGF-β 参与：有炎症发
优势。本文在介绍Th17、Treg特性和功能以及两者平衡 生时，IL-6和低浓度TGF-β诱导幼稚CD4 T细胞分化为
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与RA关系的基础上，就中药有效成分/部位、中药复方、 Th17，并抑制Treg分化；相反无炎症时，TGF-β和IL-2诱
中药外治 3 个方面，对中药调控 Th17/Treg 平衡以治疗 导幼稚 CD4 T 细胞分化为 Treg，并抑制 RORγt 表达和
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RA 的基础与临床研究现状进行综述，以期为促进中药 Th17 分化 。Th17 和 Treg 在分化上相互抑制，在功能
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治疗RA提供参考。 上相互拮抗，在一定条件下可以发生表型转化，两者对
1 Th17和Treg特性和功能 立统一，共同维持机体免疫微环境的稳定和平衡。
2005年，Th17首先在小鼠体内被发现，因主要分泌 2 Th17/Treg平衡与RA关系
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白细胞介素 17（interleukin-17，IL-17）而得名 。幼稚 RA早期表现为以大量CD4 T细胞浸润为主的慢性
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CD4 T 细胞在 IL-6 协同低浓度转化生长因子 β（trans‐ 滑膜炎症，后期表现为关节软骨破坏和骨侵蚀。相关证
forming growth factor-β，TGF-β）的作用下，刺激信号转
据表明，Th17 及其效应因子在 RA 发病中起核心作用，
导及转录激活因子 3（signal transduction and activator of
在IL-1β、IL-6、IL-21和IL-23等多种细胞因子作用下，幼
transcription 3，STAT3）活化，诱导转录因子维甲酸相关
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稚CD4 T细胞分化为Th17并被趋化因子募集到患者滑
孤核受体 γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt，
膜组织和滑液中，故在未接受治疗和活动性 RA 患者的
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RORγt）表达，使幼稚CD4 T细胞分化为Th17；RORγt是
外周血中 Th17 数量增加 。IL-17 是 Th17 产生的主要
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Th17的特异性转录因子，对Th17的分化和IL-17的产生
效应分子，可诱导机体产生肿瘤坏死因子 α（tumor nec-
具有重要作用 。活化的 Th17 可分泌 IL-21，后者可通
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rosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-8、前列腺素F2、粒
过自分泌方式协同 TGF-β 以激活 STAT3，从而上调
细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage
RORγt 的表达，进一步促进 Th17 增殖；此外，IL-23 也能
colony stimulating factor，GM-CSF）以介导炎症反应；此
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激活 STAT3，参与 Th17 的持续活化和功能维持 。成熟
外，IL-17 可通过促进破骨细胞分化、抑制成骨细胞生
Th17 可分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等多种细胞因子介导炎
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成、降解骨细胞外基质等途径而造成骨破坏 。Treg数
[7]
症反应、感染性疾病和自身免疫性疾病的发生 。Th17
量和功能异常是破坏免疫耐受导致RA发生发展的机制
的分化过程见图1。
之一 。近期研究认为，患者外周血中效应Treg比例和
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IL-23 IL-21
[17]
激 Treg中CD25表达总体降低 ；相关实验结果显示，外源
活 Th17 IL-21
诱导 分化
STAT3 RORγ t IL-17 性 Treg 可通过增加内源性 Treg 和诱导 RA 滑膜成纤维
幼稚CD4 + IL-6 IL-22
T细胞 低浓度TGF-β 细 胞 凋 亡 而 对 RA 和 胶 原 诱 导 性 关 节 炎（collagen-
induced arthritis，CIA）产生治疗作用，提示 Treg 细胞移
IL-2 Treg
STAT5 诱导 分化 TGF-β
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Foxp3 植可作为一种不会引起排斥反应的RA治疗手段 。
IL-10
高浓度TGF-β
Smad2/3
IL-35 [19]
Gaafar 等 研究发现，与健康受试者相比，活动期
图1 Th17与Treg的分化过程
RA 患者外周血 Th17 比例及 IL-17A、IL-23 水平明显升
1995 年，Treg 首次在小鼠外周血中被发现，其表型 高，而 Treg 比例显著降低，Th17/Treg 比率与 IL-17A、
为 CD4 、CD25 、叉头样转录因子 3（forkhead box pro‐ IL-23、28 个关节疾病活动度（disease activity score in 28
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tein 3 ，Foxp3 ） 。幼稚 CD4 T 细胞在 TGF-β 和 IL-2 作 joints，DAS28）评分显著相关，表明 RA 患者体内存在
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用下，刺激 Smad 蛋白 2/3 和 STAT5 活化，诱导 Foxp3 表 Th17/Treg失衡。Aly Taha等 的研究显示了相似结果，
[4]
达，使其分化为 Treg 。Foxp3 是 Treg 的关键转录因子 与非活动性 RA 患者和健康者相比，活动性 RA 患者的
和特异性标志物，对诱导维持Treg谱系特异性分化及抑 Th17比例显著增加，Treg比例明显降低，Th17/Treg比率
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制功能至关重要 。IL-2对Treg的发育、存活和功能维 增加，且该比率与 DAS28 评分和 C 反应蛋白、抗环瓜氨
· 764 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 6 中国药房 2023年第34卷第6期