Page 135 - 《中国药房》2023年4期
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燥法、双不对称离心法等。其中，SCF 系将药物溶解于                         2.3 长循环脂质体
          超临界流体中，通过降低压力使溶液过饱和，药物析出                               长循环脂质体的表面覆盖有低聚糖、糖蛋白、多糖
          形成均匀微粒的方法。CO2具有较低的临界温度和临界                          及合成聚合物等惰性聚合物分子，可延长其在循环系统
                                                                        [9]
                                              [3]
          压力，且无毒、价廉，是 SCF 最常用的气体 。根据制备                       中的半衰期 。其中，聚乙二醇[poly（ethylene glycol），
          过程及应用方向的不同，SCF 又可分为超临界反溶剂                          PEG]具有无毒、无免疫原性、无抗原性，且极易溶于水的
                                                                                          [10]
          法，以及在该方法基础上开发出来的连续反溶剂法、超                           优点，是常用的聚合物。Yadav 等 制备的立体稳定脂
          临界 CO2反相蒸发法、超临界溶液的快速膨胀法、膨胀                         质体是将PEG在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云，
                                        [4]
          液体有机溶液降压法等。吴宏华等 利用优化的超临界                           形成较厚的立体位阻，降低其与MPS的亲和力。PEG多
                                                                              ®
          流体强化溶液快速分散技术制备冬凌草甲素脂质体口                            柔比星脂质体Doxil 与游离的多柔比星相比，在体内循
          服制剂，与传统有机溶剂制备方法相比，该技术制备的                           环时间延长 3 倍，在肿瘤组织中的药物浓度提高 4～16
          脂质体粒径更小，包封率、载药量及稳定性更高，可显著                          倍，已被批准用于乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的
                                                                 [11]
          提高药物的体外溶出度。SCF以无毒、饱和气体代替传                          治疗 。
          统制备方法的有机溶剂，产能高且无污染。此外，该方                           2.4 主动靶向脂质体
                                                                 肿瘤细胞或血管表面存在某些特异性的过表达受
          法还具有所制脂质体粒径可控、原位灭菌、支持大规模
                                                [5]
          生产等优点，已逐步取代有机溶剂制备方法 。但该方                           体，如叶酸受体、人表皮生长因子受体 2、转铁蛋白受体
                                                             等，这些受体通常与肿瘤的生长和增殖密切相关。以肿
          法成本较高，需要特殊设备以维持高压环境，对其在大
                                                             瘤组织高表达受体为靶点，设计由对应配体修饰的脂质
          规模工业制备中的应用带来了不便。
                                                             体，使之成为靶向肿瘤组织的纳米载体，通过与选择性
          2 脂质体的分类
                                                             的细胞结合或受体介导的内吞过程实现药物在肿瘤细
              按照制剂的配方及作用方式，脂质体可大致分为普
                                                                   [12]
                                                             胞聚集 。主动靶向脂质体又分为抗体靶向配体修饰
          通脂质体、环境敏感型脂质体、长循环脂质体、主动靶向
                                                             和非抗体靶向修饰两类。前者比如Rodallec等 使用曲
                                                                                                     [13]
          脂质体、多功能脂质体等。
                                                             妥珠单抗对包封有多西他赛的 PEG 化脂质体表面进行
          2.1 普通脂质体
                                                             修饰，在人乳腺癌模型上表现出更强的抗增殖活性和更
              普通脂质体仅由磷脂和胆固醇组成，进入机体后易
                                                             好的稳定性。后者则以叶酸为非抗体靶向修饰的典型
          被单核-巨噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，
                                                             代表。因叶酸受体在卵巢癌、子宫内膜癌、骨肉瘤等肿
          MPS）吞噬。20 世纪 80 年代即有研究发现五价锑化合
                                                             瘤细胞中过表达，利用叶酸作为配体修饰脂质体，能够
          物的脂质体可用于治疗利什曼原虫病等巨噬细胞系统                                            [14]
                                                             主动靶向肿瘤细胞 。事实上，只要获得特定肿瘤细胞
              [6]
          疾病 。但普通脂质体在体内容易聚集并相互融合，难
                                                             上特定的配体，并进行修饰，就能获得靶向具体肿瘤部
          以保证持续稳定的释放，因此有必要对脂质体进行表面
                                                             位的脂质体。目前，研究最多的靶向性基因载体是肝靶
          修饰，改变其在体内的药动学过程。由此新型的脂质体
                                                                     [15]
                                                             向性载体 。赵娜 将普通阳离子脂质体与载脂蛋白E
                                                                             [16]
          被陆续研发出来。
                                                             偶联，得到了具有与肝癌细胞结合特异性的载脂蛋白E
          2.2 环境敏感型脂质体                                       修饰脂质体。主动靶向型脂质体是精准治疗靶向制剂
              环境敏感型脂质体进入机体内后，可因动态微环境                         的主要发展方向，近年来已有以表皮生长因子受体、程
          的变化（如 pH、酶）或通过人工控制靶组织的物理环境                         序性死亡配体1等为靶标的长春新碱、紫杉醇、阿霉素等
         （如光敏、温敏、磁响应等）促使其在特定组织中释放药                           多个制剂进入临床试验阶段 。
                                                                                     [12]
                    [7]
          物。Yuba 等 根据肿瘤组织的 pH 值通常低于正常人体                      2.5 多功能脂质体
          组织这一特性，设计出一种含博来霉素的 pH 敏感型脂                             越来越多的研究试图通过合理叠加不同的功能，使
          质体。该研究显示，含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的脂质体                           脂质体对复杂的体内环境做出更智能的反应。根据组
          随着环境 pH 值的降低而释放，被肿瘤细胞吸收的速率                         成成分的化学性质差异，药物、基因片段、分子探针及蛋
          是不含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺脂质体的 2.5 倍。另外，                        白质可通过混合、吸附或共价连接等方式装载到脂质体
                  [8]
          Boratto 等 制备的含 α-生育酚琥珀酸酯的 pH 敏感型脂                  的不同部位。这种叠加工艺使脂质体转变为一种共载
          质体，可在肿瘤组织的外部基质及内体小泡的酸性环境                           体系，可通过不同治疗药物的协同作用实现“诊疗一体
          中主动释放药物。体内试验表明，与游离的多柔比星相                           化”或更好的治疗效果。多药耐药是影响肿瘤化学治疗
          比，该pH敏感型脂质体能显著缩小肿瘤组织的体积，并                          效果的原因之一，基因治疗虽然不存在耐药问题，但起
          可在一定程度上减轻心脏的毒性反应。                                  效慢、转染效率低严重限制了其在抗肿瘤治疗中的应


          中国药房  2023年第34卷第4期                                                 China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 4    · 509 ·
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